《Journal of Neuroendocrinology》：Development of the neurohypophysis: A major neuroendocrine interface
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本综述系统阐述了神经垂体(NH)作为下丘脑-外周血液循环关键界面的发育过程，聚焦于其独特的神经血管细胞互作机制。文章深入解析了垂体细胞、无血脑屏障内皮细胞和神经轴突终末三大核心细胞谱系的发育时序、关键转录因子(如NKX2.1、RAX、β-catenin)和信号通路(如FGF、BMP、WNT)，并创新性地提出气体信号分子和肠道微生物组等新兴调控维度，为理解神经内分泌界面形态发生的进化保守原理提供了重要模型系统。
神经垂体(NH)作为下丘脑与外周血液循环的关键神经内分泌界面，在生殖功能和水盐平衡调节中发挥核心作用。其发育过程涉及多种神经血管细胞类型的精密互作，为研究神经内分泌界面形态发生提供了进化保守的理想模型。
早期发育阶段显示，NH起源于神经板外胚层，通过间脑腹侧隆起形成漏斗部。在小鼠胚胎中，NH发育的关键形态建成发生在E9.5至E13.5阶段，此过程中神经外胚层细胞增殖与血管生成、轴突生长同步进行。与哺乳动物不同，硬骨鱼类的NH与前垂体组织更紧密交织，且缺乏明显的Rathke囊结构。
垂体细胞作为NH特有的胶质细胞，表达S100β、GFAP等标志物，新近单细胞测序鉴定出Srebf1、Rax等新型标记基因。这些细胞通过间隙连接形成紧密网络，其突起动态包绕神经肽轴突终末，在生理需求时发生物理收缩以促进神经肽释放。小鼠模型中，SOX2阳性的垂体细胞前体在E10-12阶段增殖，E14-16开始表达成熟标志物。
NH内皮细胞区别于大多数脑血管，分化为具有窗孔结构的渗透性毛细血管，缺乏血脑屏障(BBB)。小鼠胚胎中NH血管系统于E14.5形成原始丛，E17出现窗孔，直至出生后P21才发育成熟。有趣的是，斑马鱼研究显示血管生成并非NH轴突导向的必要条件。
下丘脑大细胞神经元的轴突终末形成en passant突触，储存催产素(OXT)和加压素(AVP)等神经肽。小鼠胚胎中，轴突于E17抵达NH，通过胞吐方式释放神经肽。发育过程中，轴突与垂体细胞形成轴突-胶质突触样连接，可能参与反馈调节。
转录因子网络精密调控NH发育：NKX2.1缺失导致NH完全缺失；RAX突变影响漏斗部隆起；β-catenin/TCF7L2通过WNT信号调控垂体细胞分化；Hes1/Hes5缺陷引起前体细胞过早分化为神经元。人类遗传学研究证实，GLI2、ROBO1等基因突变与异位NH发生密切相关。
信号通路协同作用塑造NH结构：BMP4表达受GLI2调控，通过抑制FGF10信号影响发育；FGF10/FGF8维持SOX3+前体细胞；WNT5A梯度分布调控细胞增殖；Notch信号平衡通过Hes因子维持前体状态。斑马鱼模型揭示VEGF和TGFβ3通过调控plvap基因表达促进血管渗透性，而OXT通过其受体直接作用于内皮细胞调控血管形态。
临床方面，NH发育异常导致垂体柄中断综合征(PSIS)和中枢性尿崩症。全外显子测序已发现20余个相关致病基因，包括ROBO1、HESX1等轴突导向基因。
前沿展望指出，NH作为无BBB的脑区，可能感知肠道微生物组衍生的血液因子；气体信号分子如一氧化氮和氧气可能通过血红蛋白等气体受体调控NH功能；新型光遗传学工具将助力细胞特异性功能研究。这些发现不仅深化了对NH发育机制的认识，也为相关神经内分泌疾病的诊治提供了新视角。
