基于 tractography 的大脑白质结构连接组与精神疾病风险之间的因果关系：一项双向孟德尔随机化研究

《Psychiatry Research: Neuroimaging》：Causal relationship between tractography-based brain white matter structural connectome and risk of psychiatric disorders: a bidirectional Mendelian randomization study

本研究采用双向孟德尔随机化方法，探讨脑白质结构连接与九种精神疾病的因果关系，发现特定连接与焦虑症、阿尔茨海默病等存在显著关联，为神经机制研究和靶向干预提供依据。

　　

Xuhui Lin|Lu Tang|Zhao Hu

广州医科大学附属惠州医院

摘要

目的

本研究旨在利用双向双样本孟德尔随机化（MR）方法，探讨大脑中206个基于纤维追踪技术的白质连接指标与九种精神疾病风险之间的因果关系。

方法

研究纳入了9种精神疾病的汇总数据集，包括焦虑症、阿尔茨海默病（AD）、重度抑郁症（MDD）、自闭症谱系障碍（ASD）、双相情感障碍（BD）、精神分裂症、图雷特综合征（TS）、注意缺陷多动障碍（ADHD）和大麻使用障碍（CUD）。MR分析采用了逆方差加权（IVW）、加权中位数、MR-Egger、MR-PRESSO和MR-robust调整后的轮廓评分（MR-RAPS）方法。

结果

正向MR分析显示，左半球背侧注意网络与右半球边缘网络之间的连接与焦虑症风险增加32%相关 [比值比（OR）= 1.32；95%置信区间（CI）：1.16, 1.51]。反向MR分析表明，AD与左半球边缘网络与右半球控制网络之间的连接与焦虑症风险增加7%相关（OR = 1.07；95% CI：1.03, 1.10）。

结论

我们的MR分析揭示了大脑白质结构连接与精神疾病之间的因果关系，加深了对导致精神疾病的神经机制的理解，并为精神疾病的治疗提供了靶向干预的证据。

引言

精神疾病是一个重大的公共卫生问题，具有深远的心理、社会和经济影响（Charlson等人，2019年）。诸如重度抑郁症（MDD）、焦虑症和双相情感障碍等精神疾病是全球致残的主要原因，影响着个人、家庭和社会。2019年全球疾病负担研究预测，由精神疾病导致的伤残调整生命年（DALYs）从8080万增加到1.253亿。此外，精神疾病在全球DALYs中的占比从3.1%上升至4.9%（2022年全球数据）。因此，识别和解决风险因素以及制定有效的预防和治疗策略对于减轻精神疾病的影响至关重要。尽管在阐明遗传和环境决定因素方面取得了实质性进展，但精神疾病的神经生物学机制和病理生理学仍不够清楚。

最近，作为大脑区域之间高效通信基础的白质连接已成为精神疾病病理生理学的一个关键组成部分。异常的白质微结构在多种精神疾病中一直被提及，神经影像学研究将白质完整性的破坏与认知和情绪调节障碍联系起来。例如，扩散张量成像研究发现，包括前扣带回束在内的白质束的分数各向异性（FA）降低，这与抑郁症中的情绪调节紊乱有关（van Velzen等人，2020年）。白质连接紊乱，尤其是在弓状束和下纵束中，与自闭症谱系障碍中的语言和社交沟通缺陷有关（Travers等人，2012年）。然而，许多关于白质微结构的扩散磁共振成像（dMRI）研究依赖于标量指标，如从预定义的纤维束中提取的FA，通常没有明确建模特定大脑区域之间的解剖连接。纤维追踪技术通过重建白质通路，提供了更直接的结构连接评估。利用纤维追踪技术，先前的观察性研究为精神疾病的大脑结构连接组提供了宝贵的见解。Korgaonkar等人（Korgaonkar等人，2014年）发现，MDD的特点是白质结构网络受损，与情绪和认知控制相关的大脑区域的整体效率降低。van den Heuvel等人（van den Heuvel等人，2010年）强调了额颞区连接紊乱和网络组织改变在精神分裂症病理生理学中的作用，为干预提供了潜在的目标和诊断生物标志物。Zhan等人（Zhan等人，2015年）比较了九种纤维追踪算法，发现它们在检测与阿尔茨海默病相关的异常大脑结构网络方面的能力存在显著差异。这些观察性研究强调了大脑结构连接在理解精神疾病神经机制中的关键作用。

尽管传统的观察性研究提供了宝贵的见解，但它们常常受到混杂因素和反向因果关系的限制，这阻碍了因果推断。孟德尔随机化（MR）提供了一种全面的、基于遗传学的方法，通过使用遗传变异作为工具变量来推断因果关系（Gupta和Walia，2017年）。这种方法在精神病学研究中越来越被应用，以厘清复杂的因果路径并识别可改变的风险因素。先前的MR研究探讨了静息态网络与MDD（Huang等人，2024年）、大脑功能网络表型与12种精神疾病风险（Mu等人，2024年）、大脑结构连接与阿尔茨海默病（Seyedsalehi等人，2023年）等疾病之间的因果关系。然而，迄今为止，还没有MR研究探讨基于纤维追踪技术的大脑白质结构连接与精神疾病风险之间的因果关系。在本研究中，我们应用了最新的全基因组关联研究（GWAS）关于大脑白质结构连接的汇总数据，评估了206个基于纤维追踪技术的白质连接表型与九种精神疾病风险之间的因果关系。通过整合大规模GWAS关于白质特征和精神疾病的遗传数据，我们旨在确定白质连接的变化是否是精神疾病的因果因素，还是反映了下游后果，并评估反向因果关系。这项研究有可能增强我们对精神疾病神经生物学基础的理解，并识别新的预防和治疗靶点。

研究设计

我们进行了双向双样本MR分析，以研究大脑结构连接与精神疾病之间的因果关系。详细的研究设计如图1所示。该双样本MR分析包括206个基于纤维追踪技术的白质结构连接表型和九种精神疾病。工具变量（IVs）选为与暴露因素显著相关的独立单核苷酸多态性（SNPs）。

大脑连接对精神疾病的影响

在正向MR分析中，经过Bonferroni校正后，确定了两个对焦虑症具有因果效应的白质连接表型。协调后的数据见补充材料表S2。所有F统计量均超过10，表明工具变量偏差的风险较低。使用IVW方法，左半球背侧注意网络与右半球边缘网络之间的连接每增加1个标准差（SD），

讨论

本研究中的MR分析确定了两个对焦虑症具有因果效应的白质结构连接组，以及83个对其他八种精神疾病具有潜在因果效应的大脑连接组。在反向方向上，AD的遗传易感性与一个大脑结构连接组具有因果关系，九种精神疾病共同对62个白质连接表型具有潜在影响。

结论

在正向MR分析中，左半球背侧注意网络与右半球边缘网络之间的连接，以及左半球控制网络与右半球背侧注意网络之间的连接，与焦虑症具有因果关系。在反向MR分析中，AD的遗传易感性与左半球边缘网络与右半球控制网络之间的连接具有因果关系。此外，我们还确定了其他几个白质

利益冲突

无。

数据可用性

本研究中的所有GWAS汇总统计数据均公开可用。206个基于纤维追踪技术的大脑白质结构连接的GWAS数据集从欧洲生物信息学研究所GWAS目录（https://www.ebi.ac.uk/gwas）下载，访问编号为GCST90302648至GCST90302853。焦虑症的GWAS数据来自FinnGen第12轮（https://www.finngen.fi/en/access_results）。MDD、ASD、BD、TS、精神分裂症和CUD的GWAS数据也已下载。

CRediT作者贡献声明

Xuhui Lin：正式分析、撰写——初稿。Lu Tang：撰写——初稿、监督。Zhao Hu：概念化、数据管理、撰写——审稿与编辑。

利益冲突声明

无。