《Psychiatry Research: Neuroimaging》：EEG Biomarkers for a Precision-Medicine Approach to Noninvasive Brain Stimulation for Major Depressive Disorder
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抑郁症非侵入性脑刺激（NIBS）疗效预测的生物标志物研究：系统综述18项高质量研究显示，静息态脑电图（EEG）的频谱功率、前额叶α不对称性及连接性可作为预测指标，而TMS-EEG的N100/N45成分对疗效评估更具潜力。尽管存在方法学异质性和样本量限制，整合EEG/TMS-EEG生物标志物有望推动精准NIBS治疗。
鲁本·罗梅罗-马林（Rubén Romero-Marín）|达维德·卡蓬（Davide Cappon）|哈维尔·索拉纳-桑切斯（Javier Solana-Sánchez）|大卫·巴特雷斯-法兹（David Bartrés-Faz）|阿尔瓦罗·帕斯夸尔-莱昂内（álvaro Pascual-Leone）|加布里埃莱·卡塔内奥（Gabriele Cattaneo）
古特曼研究所（Institut Guttmann），隶属于巴塞罗那自治大学（UAB）的神经康复大学研究所，西班牙巴达洛纳
摘要
重度抑郁症（MDD）是一种普遍且致残的疾病，具有较高的治疗抵抗率。非侵入性脑刺激（NIBS），包括经颅磁刺激（TMS）和经颅电刺激（tES），已成为对药物治疗无反应的患者的有希望的治疗选择。然而，许多患者仍然无法获得显著的改善，这凸显了需要可靠的生物标志物来预测治疗反应的必要性。脑电图（EEG）和TMS-EEG结合技术越来越被用作预测工具，因为它们可以评估大脑皮层的兴奋性、连接性和可塑性。在这篇系统综述中，我们综合了18项高质量研究的结果，这些研究评估了EEG和TMS-EEG在MDD中的生物标志物对NIBS疗效的影响。静息态EEG研究强调了频谱功率变化、额叶α波不对称性和连接性指标的重要性，而TMS-EEG研究则侧重于TMS诱发的电位，特别是N100和N45成分，在预测临床反应方面的作用。尽管结果令人鼓舞，但由于方法学差异、样本量较小以及刺激方案的不同，这些发现尚未能立即应用于临床实践。尽管如此，越来越多的证据表明，治疗前的EEG和TMS-EEG评估可以通过指导目标选择和刺激参数来支持精准医疗方法。系统整合这些神经生理学标志物可以增强NIBS的个性化治疗，提高反应率，并促进针对不同患者群体和临床环境的基于机制的抑郁症干预措施的发展。
引言
重度抑郁症（MDD）是一种普遍且致残的精神疾病，全球约有2.8亿人受到影响（健康指标与评估研究所，2021年）。尽管有多种药物和心理治疗方法，但大约20-40%的患者仍然经历慢性抑郁发作（Nemeroff，2007年），无法获得显著缓解，并且对药物产生抗性（Rush等人，2006年；Fava等人，2007年；Carvalho和Arruda，2016年）。
新兴证据表明，MDD的症状源于特定神经回路中快速演变的病理状态（Luscher等人，2011年；Stolz等人，2023年）。非侵入性脑刺激（NIBS）技术，包括经颅磁刺激（TMS）和经颅电刺激（tES），可以精确地针对这些回路，破坏其不适应性的自我维持活动，从而可能缓解抑郁症状，即使在慢性病例中也是如此（Razza等人，2020年；Xu等人，2023年；Downar等人，2024年）。
早期的临床研究表明，针对背外侧前额叶皮层的重复经颅磁刺激（rTMS）对药物抵抗性病例有效（Pascual-Leone等人，1996年），这促使了严格的临床试验，并最终使rTMS被临床采用并获得监管批准，用于治疗药物抵抗性MDD（O’Reardon等人，2007年，第20页；George，2010年；Perera等人，2016年）。
目前的治疗方案显示，大约60%的患者在接受六周的rTMS治疗后有显著改善，其中30%的患者达到完全缓解（O’Reardon等人，2007年；George等人，2010年；Blumberger等人，2018年），而加速治疗方案甚至可以在一周内实现缓解（Li等人，2014年；Cole等人，2022年）。然而，大约40%的患者对治疗反应不佳。基线症状较重的患者治疗效果更差（Lyons和Delgadillo，2024年），以及那些神经连接性改变和神经兴奋性与抑制失衡的患者也是如此（将在后续章节中讨论）。这些发现强调了采用精准医疗方法的重要性（Cappon和Pascual-Leone，2024年），该方法根据每个个体的生物学特征调整治疗方案，以提高治疗效果并更好地理解NIBS的机制。
脑电图（EEG），无论是单独使用还是与TMS结合使用（TMS/EEG），已成为理解MDD病理生理学的强大工具（de Aguiar Neto和Rosa，2019年）。这种方法使研究人员能够研究神经回路的变化如何导致抑郁症状，为理解该疾病的潜在机制提供宝贵的见解。TMS/EEG结合了TMS的局部刺激能力和EEG的高时间分辨率，使研究人员能够捕捉到TMS引发的即时神经反应（Farzan等人，2016年；Tremblay等人，2019年）。当应用单个TMS脉冲（spTMS）时，它会使皮层神经元去极化，触发突触激活，这些激活在EEG中记录为TMS诱发的电位（TEPs）。这些反应提供了关于皮层兴奋性和连接性的直接、实时的测量结果，为了解大脑网络中的动态相互作用提供了宝贵的信息（Ilmoniemi等人，1997年；Massimini等人，2005年；Ilmoniemi和Kici?，2010年；Thut和Pascual-Leone，2010a，2010b；Hadas等人，2019年；Ozdemir等人，2021年）。
通过表征个别患者的独特时空和生理特征，TMS/EEG可以帮助识别预测性生物标志物，以确定谁最有可能从NIBS中受益。这些生物标志物不仅可以为个性化治疗策略铺平道路，还有潜力降低无反应率，优化治疗方案，并减轻无效干预措施带来的经济和临床负担（Farzan，2024年）。
有人认为，EEG和TMS-EEG作为MDD干预的预测性生物标志物具有很大的潜力（Strafella等人，2022年；Jin等人，2024年；Klooster等人，2024年）。
在本文中，我们提供了关于EEG和TMS/EEG作为MDD中NIBS反应预测因子的当前文献的更新综述。虽然基于EEG的测量和TMS-EEG指标作为预测性生物标志物具有很大潜力，但还需要进一步的研究来验证其临床实用性。通过系统回顾文献，我们发现了令人鼓舞的发现和主要的一致性不足，这突显了需要进行更严格和标准化研究的必要性。我们的目标是超越猜测，明确在EEG和TMS-EEG能够可靠地指导个性化NIBS干预之前必须解决的具体问题。最终，我们提出了一个关键的神经生理学决定因素框架，以指导未来的研究，并帮助该领域朝着临床可行的生物标志物迈进。
研究片段
搜索策略
在2024年5月1日至10月1日期间，我们在PubMed和Scopus数据库中搜索了研究MDD患者治疗反应标志物的出版物。
两个数据库的搜索词为：(arkers) AND (Treatment Response) AND (Depressive Disorder) AND ((EEG) OR (electroencephalography) OR (TMS) OR (NIBS) OR (tDCS) OR (tACS) OR (tES))。结果仅包括2019年至2024年间用英语发表的研究，以提供集中和最新的综合分析
研究选择
研究选择过程的总结，包括纳入和排除标准，见图1。
纳入的研究特征
初步搜索产生了138项研究，去除重复项后剩下126项。在初步筛选过程中，根据标题或摘要，有83项研究因不符合综述的重点而被排除，剩下43项研究进行全文评估。其中，25项研究因不符合纳入标准而被排除——例如，使用……的研究
讨论
这篇系统综述综合了关于静息态EEG和TMS-EEG生物标志物在抑郁症（尤其是治疗抵抗性抑郁症（TRD）中的日益丰富的证据，展示了令人兴奋的前景和重要的挑战。最近的研究开始识别出可能预测NIBS治疗反应的具体、可量化的指标。
α波段功率
静息态EEG研究一致显示，抑郁患者的频谱功率和连接性存在变化。例如，抑郁个体常常表现出θ波和α波段的同步性增强（Fingelkurts等人，2007年；Leuchter等人，2013年），这可能反映了异常的丘脑-皮层连接性（Greicius等人，2007年）。
文献中普遍认为，较高的基线α波功率——尤其是在额叶和顶叶区域——与更好的治疗反应相关
CRediT作者贡献声明
鲁本·罗梅罗-马林（Rubén Romero-Marín）：撰写——原始草稿，研究设计，数据分析。达维德·卡蓬（Davide Cappon）：撰写——审稿与编辑，可视化，方法学。哈维尔·索拉纳-桑切斯（Javier Solana-Sánchez）：撰写——审稿与编辑。大卫·巴特雷斯-法兹（David Bartrés-Faz）：撰写——审稿与编辑。阿尔瓦罗·帕斯夸尔-莱昂内（álvaro Pascual-Leone）：撰写——审稿与编辑。加布里埃莱·卡塔内奥（Gabriele Cattaneo）：撰写——审稿与编辑，方法学，概念化。
利益冲突声明
这项研究得到了TV3马拉松比赛（202211-30-31）的资助
G.C.、J.S-S. R.R-M.和D.B.-F部分得到了TV3马拉松比赛（资助号202129.30和202211.30）的支持。C.G.和J.S.-S.还得到了西班牙科学与创新部（PID2022-139298OA-C22）的支持
D.B.-F得到了西班牙科学与创新部（参考编号：PID2022-137234OB-I00）以及加泰罗尼亚政府ICREA Academia 2024研究基金的资助
D. C.部分得到了……的支持
