《Cosmetics》：Systems for Mitochondria-Protective Cosmetic Actives: Opportunities in Post-Oncologic Skin Regeneration
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本文系统综述了通过调控神经酰胺（Ceramide）代谢改善皮肤屏障功能的新策略。文章从分子机制出发，梳理了神经酰胺合成的三大途径（de novo合成、 salvage回收、鞘磷脂水解）及其关键调控节点（如PPAR/LXR、SPT、CerS3、ELOVL4），并总结了靶向这些通路的活性成分（如烟酰胺、植物鞘氨醇）如何通过增强内源性神经酰胺合成、促进超长链神经酰胺（ULC-Cer）和ω-O-酰基神经酰胺生成，从而修复肿瘤后皮肤及干性/敏感性/老化皮肤的屏障损伤。最后强调了结合脂质组学验证临床功效的重要性，为开发证据导向的屏障修复化妆品提供了理论框架。
神经酰胺代谢与皮肤屏障修复：从分子机制到化妆品活性成分开发
引言
皮肤屏障，尤其是由角质层构成的物理化学防线，是维持皮肤健康、防止水分过度流失（TEWL）和抵御外界刺激的关键。在这道防线的分子核心，神经酰胺（Ceramide）扮演着不可或缺的角色。作为一类鞘脂，神经酰胺独特的分子结构使其能够形成层状结构的脂质基质，从而有效锁住水分、阻挡有害物质。研究表明，角质层神经酰胺的数量和组成与皮肤屏障功能密切相关。因此，开发基于神经酰胺的保湿剂和外用制剂一直是研究热点。然而，外源性神经酰胺的临床效果受配方因素影响较大。相比之下，增强内源性神经酰胺稳态的策略，被认为是从根本上修复皮肤屏障的更优途径。
神经酰胺在表皮中的稳态
神经酰胺在表皮中的平衡依赖于三条主要代谢途径的协同作用：从头合成、回收途径和鞘磷脂水解。
生物合成途径
- 1.
从头合成途径：该途径始于内质网，由丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）催化L-丝氨酸和棕榈酰辅酶A缩合形成3-酮基鞘氨醇，随后被还原为鞘氨醇。鞘氨醇在神经酰胺合成酶（CerS）的催化下与各种脂肪酸酰化，生成二氢神经酰胺，最终去饱和形成神经酰胺。SPT的活性是此途径的限速步骤。
- 2.
回收途径和鞘磷脂水解：回收途径的特点是能够循环利用鞘氨醇。鞘氨醇可由复杂鞘脂降解产生，它既可以被鞘氨醇激酶磷酸化为具有信号功能的鞘氨醇-1-磷酸（S1P），也可以被CerS重新酰化再生为神经酰胺。鞘磷脂是神经酰胺的重要储备库，在鞘磷脂酶（SMase）的作用下水解释放神经酰胺。有趣的是，皮肤常驻菌群如表皮葡萄球菌也能产生具有屏障保护作用的神经酰胺。
分解代谢途径
神经酰胺的周转涉及一系列分解代谢反应。神经酰胺可被神经酰胺酶水解为鞘氨醇和游离脂肪酸，鞘氨醇可进入回收途径或被磷酸化为S1P。S1P可被S1P裂解酶（SGPL1）不可逆地降解，这是鞘脂代谢的终末步骤。此外，神经酰胺还能通过神经酰胺激酶（CerK）转化为神经酰胺-1-磷酸，或通过葡萄糖神经酰胺合成酶（GCS）转化为葡萄糖神经酰胺。这些反应共同构成了神经酰胺-S1P“变阻器”，对细胞命运和组织稳态具有重要影响。
细胞外加工与角质细胞脂质包膜形成
皮肤屏障功能的持久性不仅取决于细胞内神经酰胺的合成与周转，更依赖于其在角质层中的细胞外成熟与组织。其中，ω-亚油酰氧基酰基神经酰胺经过氧化加工和亚油酸基团切割，暴露出ω-羟基神经酰胺，后者在转谷氨酰胺酶1（TG1）的催化下，与角质细胞包膜蛋白（如内披蛋白）共价连接，形成角质细胞脂质包膜（CLE）。这个蛋白质-脂质支架为细胞外层状膜的排列和稳定性提供了疏水表面，是屏障结构完整性的关键。
调控神经酰胺的关键信号枢纽
转录调控：PPARs与LXRs
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα/β/γ）和肝X受体（LXRα/β）是表皮中重要的脂质感应核受体。它们作为转录“脂传感器”，协调角质形成细胞分化与屏障脂质合成。激活PPARs能上调分化标志物（如内披蛋白、丝聚蛋白、兜甲蛋白、转谷氨酰胺酶-1），并促进与神经酰胺合成、运输及加工相关的基因表达，同时促进板层小体（LB）的生物合成和分泌，加速屏障修复。LXR激活同样能诱导分化标志物，并激活支持胆固醇和鞘脂代谢的转录程序。
细胞感应：自噬、mTOR与AMPK
自噬是一种溶酶体依赖的质量控制过程。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）抑制自噬并促进增殖，而其被抑制则有利于分化相关的脂质处理。屏障受损会导致ATP减少和氧化应激，激活AMPK。活化的AMPK通过磷酸化mTORC1调节因子（如TSC2和Raptor）来抑制mTORC1活性，从而将角质形成细胞从增殖状态转向分化许可、脂质合成的状态。mTORC1的持续信号传导可能损害分化和脂质组装，而AMPK激活则促进屏障导向的程序。自噬的激活，特别是脂噬，可以动员脂质储存，为神经酰胺合成提供脂肪酸底物。
角质形成细胞分化信号
角质形成细胞分化受Notch-p63转换、钙信号和蛋白激酶C（PKC）等信号网络调控。这些信号通路共同促进细胞周期退出、分化标志物表达以及板层小体成熟和分泌所必需的囊泡运输过程，并增强β-葡萄糖脑苷脂酶介导的葡萄糖神经酰胺向神经酰胺的转化，确保屏障特异性神经酰胺的有序积累。
调控神经酰胺代谢的活性成分
活性成分可根据其主要分子靶点进行分类，而非来源。
转录脂传感器
燕麦脂质通过PPAR信号通路促进角质形成细胞分化和神经酰胺合成。咖啡酸通过激活PPARα增强分化信号。LXR激动剂则通过调控脂质代谢程序支持屏障稳态。
酶诱导/辅因子
烟酰胺可增加SPT的表达和活性，从而提升神经酰胺水平。龙胆根提取物在应激/分化环境下上调CERS3和ELOVL4，支持超长链神经酰胺的产生。草莓籽提取物能增加SPT/CerS表达，促进神经酰胺生物合成。乳酸与神经酰胺合成增加相关。柑橘皮发酵提取物可诱导丝聚蛋白和SPT表达。
前体与结构底物
口服植物来源的葡萄糖神经酰胺可提供鞘氨醇前体，经系统吸收和重塑后补充表皮神经酰胺池。外源性补充含有神经酰胺的脂质配方可直接改善角质层脂质层状结构。月见草油富含亚油酸，为ω-O-酰基神经酰胺的合成提供必需脂肪酸底物。
回收底物/鞘氨醇中间体
外源性补充鞘氨醇、植物鞘氨醇等鞘氨醇碱基，可通过回收途径被CerS重新酰化，从而重塑神经酰胺亚类的分布。例如，植物鞘氨醇倾向于增加植物神经酰胺的输出。
代谢感应与自噬调节剂
雷帕霉素作为mTOR抑制剂，可增加自噬流并促进神经酰胺合成。白藜芦醇可刺激S1P信号通路。SIRT1激活通过CerS2/3依赖的途径增强表皮渗透性屏障形成，并与超长链神经酰胺的增加相关。
临床意义与未来方向
在干性、敏感性和老化皮肤中，神经酰胺谱系会发生改变，如超长链物种的耗竭和酰基神经酰胺相关组分的紊乱。含有神经酰胺的制剂在特应性皮炎等屏障受损性皮肤病中显示出明确的改善效果。烟酰胺等“促进神经酰胺生成”的活性成分可以增强包括神经酰胺在内的脂质从头合成。
未来开发神经酰胺靶向化妆品时，应结合脂质组学等先进技术，对神经酰胺亚类及链长分布进行高分辨率分析，并将其与经皮水分流失（TEWL）、皮肤电容等生物物理指标及标准化临床终点相结合，以强有力地证实活性成分的功效。配方开发需考虑活性成分的化学稳定性、相容性及递送系统。最终，结合直接脂质补充与调控内源性程序（如PPAR/LXR、AMPK–mTOR–SIRT1/自噬网络）的多靶点策略，将为开发具有持久屏障修复功效的化妆品提供坚实的理论基础。
结论
神经酰胺代谢是表皮屏障完整性的关键决定因素。其稳态由多条合成与分解途径共同维持，并受到转录脂传感器和细胞感应模块的精密调控。未来的化妆品开发应侧重于结合平衡脂质补充与机制引导的内源性程序激活的多通路策略，并利用脂质组学和验证过的生物物理终点来证实其功效，从而推动证据导向的屏障修复化妆品的发展。
