《Cosmetics》：Multi-Target Strategies for Enhancing Ceramide Production: A Review of Bioactive Ingredients in Cosmetic Science
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本文系统综述了通过多靶点策略增强皮肤神经酰胺（Ceramide）生成的最新进展。文章聚焦于超越单纯外源性补充的内源性促进策略，详细解析了神经酰胺生物合成的三大代谢途径（de novo合成、补救途径和鞘磷脂（Sphingomyelin）水解）及其关键调控节点，如转录因子（PPAR/LXR）、合成/加工酶（SPT, CerS3, ELOVL4）、结构底物（如富含亚油酸的脂质）、代谢感应通路（AMPK–mTOR–SIRT1/自噬）等。综述强调，通过精准靶向这些通路，并结合脂质组学验证，有望开发出更有效的、基于证据的屏障修复类化妆品。
神经酰胺是皮肤科领域的明星分子，作为角质层屏障结构和保湿的核心成分，其稳态对维持皮肤健康至关重要。近年来，化妆品科学的策略已从单纯的外源性补充，转向更为根本的内源性促进，旨在协同角质形成细胞的分化过程，增强神经酰胺的生物合成、加工和稳态重塑。
神经酰胺在表皮中的稳态
表皮神经酰胺的平衡依赖于三条主要途径的精密协作：内质网中的从头合成（de novo synthesis）、鞘脂分解产物的再利用（补救途径，salvage pathway）以及鞘磷脂（sphingomyelin）的水解。这些途径相互交织，构成了一个动态的网络。其中，从头合成始于丝氨酸（serine）和棕榈酰辅酶A（palmitoyl-CoA）在丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）催化下的缩合反应，最终生成神经酰胺。补救途径则回收利用如鞘氨醇（sphingosine）等中间体，通过神经酰胺合酶（CerS）再酰化生成神经酰胺。而鞘磷脂水解途径则在鞘磷脂酶（SMase）作用下，快速释放出神经酰胺。除了细胞内代谢，细胞外加工同样关键，尤其是ω-亚油酰氧基酰基神经酰胺经过加工后，其ω-羟基神经酰胺会通过转谷氨酰胺酶1（TG1）依赖的途径共价锚定到角质化包膜蛋白上，形成角质细胞脂质包膜（CLE），这对维持细胞外片层结构的稳定性至关重要。
神经酰胺调控的关键信号枢纽
神经酰胺的生成并非孤立进行，而是受到多层次信号网络的精密调控。
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转录调控：PPARs与LXRs*
PPARs（过氧化物酶体增殖物激活受体）和LXRs（肝X受体）作为“脂质传感器”，在协调角质形成细胞分化与屏障脂质合成中扮演核心角色。它们的激活能上调分化标志物（如兜甲蛋白、丝聚蛋白）的表达，并促进脂质处理相关基因的转录，从而支持板层小体（LB）的生物发生、分泌以及细胞外脂质的成熟，最终加速屏障修复。
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细胞感应：自噬、mTOR与AMPK*
细胞能量状态也深刻影响着脂质代谢。当屏障受损导致ATP水平下降时，AMPK（AMP激活的蛋白激酶）被激活，进而抑制mTORC1（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1）的活性。mTORC1的抑制会解除其对自噬的刹车作用，促进自噬流的发生。自噬作为一个重要的质量控制过程，不仅能为脂质合成回收底物，还与板层小体的形成和脂质运输密切相关，从而在屏障修复中发挥支持作用。因此，AMPK–mTOR–自噬轴构成了一个连接能量状态与屏障脂质重塑的关键通路。
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角质形成细胞分化信号*
角质形成细胞的分化本身由复杂的信号网络控制，如Notch–p63开关、钙信号（Ca2+）及其下游的MAPK/AP-1通路、蛋白激酶C（PKC）等。这些信号的激活共同推动细胞退出细胞周期并启动终末分化程序，同时上调与神经酰胺合成、板层小体装载和分泌以及细胞外加工相关的脂质处理程序，确保屏障特异性神经酰胺的有序积累。
调节神经酰胺代谢的生物活性成分
基于上述机制，多种生物活性成分显示出调节神经酰胺稳态的潜力，可按其首要作用靶点进行分类。
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转录脂质传感器（PPAR/LXR轴）*
例如，燕麦脂质提取物可通过PPAR信号通路促进角质形成细胞分化和神经酰胺合成。咖啡酸也被报道可通过激活PPAR-α来增强分化。
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酶诱导/辅因子（合成与加工酶）*
烟酰胺（niacinamide）能增加SPT的表达和活性，从而提升神经酰胺水平。黄龙胆根提取物（Gentiana lutea extract）在应激或分化背景下可上调CerS3和ELOVL4，这有助于合成对屏障功能至关重要的超长链（ULC）神经酰胺。草莓籽提取物（tiliroside）则被报道能增加SPT和CerS的表达。
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前体与结构底物（底物供应/酰基神经酰胺-CLE轴支持）*
口服植物来源的葡萄糖神经酰胺（GlcCer）可作为前体，经消化吸收和重塑后，为表皮提供鞘氨醇碱基，用于神经酰胺的再合成。外用含有神经酰胺的配方，若设计得当，可直接补充皮肤脂质，改善片层结构。富含亚油酸的晚樱草油（EPO）则为ω-Ο-酰基神经酰胺的合成提供了必需脂肪酸底物。
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补救途径底物/鞘氨醇中间体（神经酰胺亚类重塑）*
外源性补充植物鞘氨醇（phytosphingosine）等鞘氨醇碱基，可通过补救途径被CerS重新利用，从而特异性地影响神经酰胺亚类的分布（如增加植物神经酰胺的比例），而非简单地增加总量。
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代谢感应与自噬调节剂（AMPK–mTOR–SIRT1）*
雷帕霉素（rapamycin）作为mTOR抑制剂，在实验模型中可通过诱导自噬来促进神经酰胺合成。白藜芦醇（resveratrol）被证明可刺激鞘氨醇-1-磷酸（S1P）信号。SIRT1（去乙酰化酶1）的激活则可通过CerS2/3依赖的途径增强表皮渗透性屏障的形成。
临床意义与未来方向
在干燥、敏感和老化皮肤中，神经酰胺的数量和质量（如超长链物种的减少）常发生改变，与屏障功能受损密切相关。因此，针对神经酰胺的干预策略具有明确的临床应用前景。未来基于证据的化妆品开发，需要将活性成分的选择与明确的生物合成和加工检查点对齐，并利用脂质组学等技术在分子水平上验证其对神经酰胺亚类和链长分布的影响，同时结合经皮水分流失（TEWL）、皮肤水合度等临床终点进行综合评估。此外，配方稳定性、活性物递送系统等转化科学问题也需得到充分考虑。
结论
总之，神经酰胺代谢是表皮屏障完整性的关键决定因素。通过多靶点策略，结合直接补充和机制性地激活内源性生物合成及加工通路，并借助脂质组学等先进技术进行验证，将有力推动下一代高效、证据导向的屏障修复类化妆品的发展。
