《Cogent Public Health》：Continuous maternal folic acid supplementation and its association with cerebral palsy in offspring: a case-control study in Shanghai
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本研究通过病例对照设计（102例CP患儿vs 403例对照）发现，围孕期持续补充叶酸（FA）可显著降低子代脑性瘫痪（CP）风险（部分补充aOR=3.79，95%CI:2.00–7.17；未补充aOR=2.64，95%CI:1.20–5.84），且能缓解父母代谢性疾病或母体生殖道感染/炎症相关的CP风险升高，为FA的神经保护作用提供了流行病学证据。
研究背景与目的
脑性瘫痪（Cerebral Palsy, CP）是儿童期最常见的躯体残疾之一，全球高收入国家患病率约为1.6‰，中低收入国家可达3.4‰。中国0–18岁人群CP患病率为2.07‰。尽管CP病因尚未完全明确，但普遍认为其与胎儿期未成熟脑组织损伤密切相关。已知危险因素包括先天性畸形、早产、父母孕前或孕期疾病（如糖尿病、甲状腺疾病、感染等）以及母亲生活方式和社会经济特征。基于“胎儿起源”假说，生命早期关键阶段的营养状况可能通过表观遗传编程影响脑发育。叶酸作为一碳代谢的关键辅酶，参与DNA合成、修复、甲基化及氨基酸代谢等过程，对胚胎神经系统发育至关重要。人工合成的叶酸（Folic Acid, FA）已被证实可有效预防胎儿神经管畸形，但其与CP风险的关联仍存争议，且持续补充模式及父母健康状态的调节作用尚未明确。本研究旨在探讨围孕期持续补充FA与子代CP的关联，并分析父母疾病状态对此关系的潜在影响。
材料与方法
本研究于2017年2月至2018年9月在上海开展病例对照研究。病例组纳入102名1–6岁CP或疑似CP患儿及其母亲，对照组为403名同期在社区健康服务中心进行常规体检或免疫接种的儿童及其母亲。CP诊断依据国家小儿脑瘫研讨会共识标准，需同时满足持续性中枢性运动功能障碍、异常运动姿势、反射异常、肌张力及肌力异常四项条件。通过面对面访谈收集母亲围孕期FA补充情况（分为持续补充：孕前至孕早期连续补充；部分补充：仅孕前或仅孕早期补充；未补充）、父母孕前/孕期疾病史（包括代谢性疾病如高血压、糖尿病、甲状腺疾病，以及母亲孕期发热、生殖道感染/炎症等）及人口学协变量。采用logistic回归计算比值比（Odds Ratio, OR）及其95%置信区间（Confidence Interval, CI），并针对子代性别、年龄、父母年龄、教育水平、母亲孕前体重指数（Body Mass Index, BMI）、不良孕产史、被动吸烟等变量进行调整。通过限制性分析（仅确诊CP病例）进行敏感性检验。
研究结果
病例组与对照组儿童平均年龄分别为2.67岁和2.66岁，病例组出生体重较低，父母教育水平较低，父母代谢性疾病及母亲生殖道感染/炎症发生率更高。病例组母亲围孕期持续补充FA的比例显著低于对照组（17.65% vs. 38.46%）。多因素分析显示，与持续补充相比，部分补充FA的子代CP风险显著升高（调整后OR=3.79, 95%CI: 2.00–7.17），未补充组风险亦升高（aOR=2.64, 95%CI: 1.20–5.84）。敏感性分析仅纳入确诊CP病例后结论保持一致。亚组分析进一步揭示，持续补充FA可显著减弱父母代谢性疾病（aOR从19.80降至5.13）或母亲生殖道感染/炎症（aOR从5.13降至1.57）相关的CP风险升高，且组间差异具有统计学意义（P<0.05）。
讨论与意义
本研究首次系统评估围孕期持续FA补充对子代CP的保护作用，并纳入父母健康状态作为调节因子。结果支持FA通过维持胚胎期神经发育关键窗口期的叶酸水平，或间接促进母亲健康行为（如孕前准备、产检依从性），从而降低CP风险。同时，FA可能通过调节炎症反应或代谢通路，缓解父母疾病对胎儿神经系统的负面影响。然而，需注意FA过量补充（如>5000 μg/d）可能对运动发育产生毒性，提示补充剂量需遵循推荐范围（400–1000 μg/d）。研究局限性包括病例对照设计可能高估相对风险、疑似病例纳入可能稀释效应、FA补充信息依赖回忆报告、未测量叶酸生物标志物及潜在残留混杂（如遗传因素、膳食叶酸摄入）等。未来需结合前瞻性队列、基因-环境交互作用分析及机制研究进一步验证。
结论
围孕期持续补充叶酸可降低子代脑性瘫痪风险，并能缓解父母代谢性疾病或母体生殖道感染/炎症相关的CP风险升高。这一发现为围孕期营养干预策略提供了重要依据，强调FA补充的时机与持续性对胎儿神经保护的意义。
