《Brain Research Bulletin》：Hippocampal-amygdala subregional characteristic changes predict heterogeneous post-chemotherapy neuropsychological outcomes
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本文针对乳腺癌患者化疗相关认知障碍(CRCI)的神经机制尚不明确的问题，研究人员开展了海马-杏仁核亚区体积和结构协变网络的特征研究。结果发现化疗诱导了右侧优势的亚区体积改变和网络重组，并通过偏最小二乘回归(PLSR)模型建立了亚区体积变化与多领域认知功能的预测关系。该研究为CRCI的早期诊断和干预提供了潜在的神经影像学生物标志物。
在乳腺癌治疗取得长足进步的今天，一个隐匿的并发症——化疗相关认知障碍(CRCI)正日益凸显，约15%-50%的接受化疗的乳腺癌患者会受到其困扰。这种认知功能障碍涉及处理速度、执行功能、学习记忆和注意力等多个认知领域，成为阻碍幸存者重返社会的关键因素。然而，CRCI的潜在机制仍不明确，特别是大脑关键结构如海马和杏仁核的精细变化及其与多维认知障碍的关系尚未被系统阐明。
以往的研究多集中于海马和杏仁核的整体区域分析，结果存在不一致性。而这两个结构内部包含功能和连接各异的亚区，它们在化疗过程中的特异性变化模式，以及这些变化如何共同影响认知功能，是理解CRCI机制的关键突破口。为此，发表在《Brain Research Bulletin》上的这项研究，将焦点对准了海马-杏仁核复合体的亚区特征，旨在揭示化疗引起的亚区水平改变，并探索这些改变预测神经心理结局的潜力。
研究人员采用了多时间点纵向研究设计，纳入79例接受新辅助化疗的乳腺癌患者和98例健康对照。在化疗前（基线B0）、第一周期化疗后（B1）和化疗结束时（B2）三个时间点，对所有参与者进行高分辨率磁共振成像扫描。利用FreeSurfer软件自动分割出海马的19个亚区和杏仁核的9个亚区，并计算其标准化体积。此外，基于欧几里得距离构建了海马-杏仁核亚区互联网络，并分析其全局和节点网络属性。为了探究亚区特征与认知功能的关系，研究团队对完成了B2时间点全部神经心理学评估的49例患者，运用偏最小二乘回归(PLSR)方法，建立了11个分别对应不同认知领域（如焦虑、抑郁、记忆、执行功能等）的预测模型。
主要关键技术方法
本研究的关键技术包括：1) 基于3.0T MRI的T1加权三维磁化准备快速梯度回波序列用于脑结构数据采集；2) 使用FreeSurfer v6.0进行海马和杏仁核亚区的自动分割和体积量化；3) 基于欧几里得距离构建海马-杏仁核亚区互联网络，并计算其拓扑属性（如特征路径长度、聚类系数、节点效率等）；4) 应用偏最小二乘回归(PLSR)分析亚区体积变化与多维神经心理学量表评分之间的预测关系。研究对象为来自重庆大学附属肿瘤医院的79例II-III期乳腺癌患者队列。
4.1. 研究对象
研究最终纳入79例完成全部三个时间点MRI扫描的乳腺癌患者和98例健康对照。其中49例患者完成了化疗结束时的全套神经心理学评估。
4.2. 人口统计学数据、临床特征和量表评分
基线时，乳腺癌患者在焦虑(SAS)、抑郁(SDS)、数字广度测试(DST-F、DST-B)、连线测验(TMT-A)、词语流畅性测试(VFT)和癌症治疗功能评价-认知功能量表(FACT-Cog)等多个量表上已表现出与健康对照的显著差异。纵向比较显示，化疗后患者在10个神经心理学量表上的评分出现显著变化，表明化疗加剧了多维认知损害。
4.3. 海马和杏仁核亚区体积的三层动态变化
亚区体积分析发现，乳腺癌患者在三个时间点上，四个海马亚区（右半球下托体、右半球CA3体部、右半球HATA、左半球海马裂）和一个杏仁核亚区（左半球中央核）的体积存在显著差异。与基线相比，80%的差异区域体积呈现增加趋势，且80%的显著变化发生在B1阶段。不同化疗方案（蒽环类与非蒽环类）亚组分析发现，在B2时间点，蒽环类药物治疗组患者左半球内侧核体积显著小于非蒽环类药物组。
4.4. 亚区互联网络指标的横断面和纵向变化
网络分析表明，全局网络属性在患者组内不同时间点及与健康对照基线比较时均无显著差异。然而，在节点水平，三个海马亚区（右半球海马裂、右半球HATA、右半球下托体）和一个杏仁核亚区（右半球皮质杏仁核过渡区）的节点属性（如聚类系数、节点效率、节点局部效率等）在三个时间点表现出显著差异。值得注意的是，所有这些表现出网络属性异常的亚区均位于右半球，呈现出明显的偏侧化分布模式。
4.5. PLSR分析
研究构建了11个PLSR模型，分别预测11个神经心理学量表评分。变量重要性投影(VIP)分析显示，平均37%的亚区体积变量VIP值大于1，表明这些变量对模型预测有重要贡献。偏最小二乘回归系数(BPLS)分析进一步识别出几个具有稳定预测效应的关键亚区：右半球CA3体部(B2)体积是焦虑(SAS)和数字广度测试倒背(DST-B)的可靠预测因子；左半球海马裂(B1)和左半球中央核(B1)也是DST-B的可靠预测因子；右半球HATA(B0)和左半球海马裂(B1)是总FACT评分的可靠预测因子。所有11个PLSR模型均显示出一定的预测效能。
研究结论与意义
本研究首次系统地描绘了乳腺癌患者化疗过程中海马-杏仁核复合体在亚区体积和结构网络层面的动态变化图谱。研究发现化疗主要引发了右半球优势的亚区体积改变和网络重组，其中化疗第一周期后(B1)是变化的关键窗口期。更为重要的是，通过PLSR模型，研究证实了这些精细的亚区特征变化能够有效预测化疗后出现的异质性多维认知功能障碍。
该研究的创新性在于将研究尺度从整体结构推进到亚区水平，并整合了体积测量、网络分析和多元统计预测模型，为理解CRCI的神经机制提供了新的视角。所识别的特定亚区（如右CA3体部、左中央核等）可作为潜在的神经影像学生物标志物，为CRCI的早期识别、个体化预测乃至未来靶向干预策略的开发提供了重要的科学依据。尽管存在样本量限制等不足之处，但这项研究无疑深化了我们对化疗神经毒性影响大脑关键记忆和情绪中枢的认识，推动了该领域向更精细、更精准的方向发展。
