《Journal of Neuroimmunology》：Efficacy and tolerability of metformin as an adjuvant therapy in patients with relapse-remitting multiple sclerosis receiving interferon Beta 1a: A randomized pilot trial
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本研究针对复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者，探讨了在标准治疗干扰素β-1a（IFNβ-1a）基础上加用二甲双胍（2 g/天）作为辅助疗法的疗效与耐受性。这项随机对照试验结果显示，经过6个月干预，加用二甲双胍并未在血清神经丝轻链（sNFL）、核因子κB（NF-κB）水平、扩展残疾状态量表（EDSS）评分及磁共振成像（MRI）T2病灶等关键指标上带来显著改善。然而，研究证实高剂量二甲双胍在MS患者中安全性良好，耐受性高。该研究为RRMS的辅助治疗策略提供了重要的初步临床证据，提示未来需更大样本研究进一步验证。
多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是一种中枢神经系统的自身免疫性疾病，其核心病理特征是免疫系统攻击并破坏神经纤维外层的髓鞘，导致神经信号传导受阻，引发一系列神经系统功能障碍。其中，复发缓解型多发性硬化（Relapsing-Remitting MS, RRMS）是最常见的亚型，约占所有MS病例的85%。患者会经历神经功能缺损的急性发作（复发）和后续的部分或完全恢复（缓解）。尽管疾病修正治疗（Disease-Modifying Therapies, DMTs）如干扰素β-1a（Interferon Beta-1a, IFNβ-1a）能够调节免疫反应、减少复发频率，但其疗效有限，尤其在控制神经退行性变和炎症方面仍有不足。因此，寻找能够增强现有疗法效果、兼具神经保护和抗炎作用的辅助治疗策略，成为MS研究领域的一个重要方向。
在此背景下，老药新用（Drug Repurposing）展现出巨大潜力。二甲双胍（Metformin, MET），一种广泛应用于2型糖尿病治疗的口服降糖药，因其在临床前研究中表现出的抗炎、抗氧化和神经保护特性而受到关注。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）和铜宗（Cuprizone）等MS动物模型中，二甲双胍显示出减轻脱髓鞘、促进髓鞘再生和抑制炎症反应的潜力。然而，这些令人鼓舞的临床前结果能否转化为患者的临床获益，尚需严格的临床试验来验证。为此，研究人员设计并开展了一项随机对照试验，旨在评估高剂量二甲双胍作为IFNβ-1a辅助疗法，在RRMS患者中的有效性、安全性和耐受性。该研究论文发表于《Journal of Neuroimmunology》。
为开展此项研究，研究人员主要应用了以下关键技术方法：研究采用前瞻性、开放标签的随机对照试验设计，在埃及开罗的两家医院招募了30名非糖尿病的RRMS患者，随机分为IFNβ-1a联合二甲双胍（干预组）和IFNβ-1a单药（对照组）两组。通过酶联免疫吸附测定（ELISA）技术定量分析血清中的神经退行性生物标志物sNFL和炎症关键因子NF-κB的水平。由神经科医生盲法评估患者的扩展残疾状态量表（EDSS）评分，并通过磁共振成像（MRI）评估T2病灶负荷的变化。同时，密切监测并记录二甲双胍组的不良事件以评估其安全性和耐受性。所有评估均在研究基线和6个月干预结束后进行。
3.1. 基线评估
研究共筛查了100名RRMS患者，最终30名符合入选标准的患者被随机分组。对照组有1名患者因妊娠退出。基线数据分析显示，两组患者在人口统计学特征（如性别、年龄）、疾病特征（如病程、上次复发时间）、基础治疗情况以及各项研究指标（sNFL、NF-κB、EDSS评分、MRI负荷）上均无统计学显著差异，表明两组具有可比性。
3.2. 二甲双胍对sNFL的影响
经过6个月的治疗，干预组和对照组sNFL水平的变化值分别为-32.8 (21) ng/mL和-32.8 (13.4) ng/mL。统计分析表明，两组间sNFL的变化无统计学显著差异（p = 0.99）。这表明，在IFNβ-1a基础上加用二甲双胍，并未能额外降低反映神经轴索损伤的血清生物标志物sNFL的水平。
3.3. 二甲双胍对NF-κB的影响
对于炎症标志物NF-κB，干预组和对照组在6个月后的变化值分别为-64.9 (35.1) pg/mL和-61.6 (35.7) pg/mL。两组间的差异同样无统计学意义（p = 0.8）。这一结果提示，二甲双胍的加入未能显著增强对NF-κB通路所介导的炎症反应的抑制作用。
3.4. 二甲双胍对EDSS评分的影响
在临床残疾程度评估方面，干预组和对照组的EDSS评分在6个月内的中位数变化均为0。统计检验显示两组在EDSS评分变化上无差异（p = 1）。这说明，在当前研究周期内，加用二甲双胍未能改善患者的神经功能残疾状况。
3.5. 二甲双胍对MRI上T2病灶的影响
MRI影像学评估显示，在干预组中，11名患者病情稳定或无进展（病灶稳定或减少），1名患者出现进展（新发或扩大的T2病灶）；对照组中，相应数字分别为6名和2名。两组间的分布差异未达到统计学显著性（p = 0.23）。这意味着，从影像学角度看，二甲双胍辅助治疗未能显著减缓病灶的活动。
3.6. 二甲双胍的耐受性和不良反应
安全性分析是本研究的一个亮点。在干预组中，二甲双胍表现出良好的耐受性。最常见的不良反应为胃肠道反应，如腹泻（33.3%）、腹痛（26.7%）和呕吐（13.3%），此外部分患者报告了乏力（26.7%）和不适（26.7%）。这些不良反应大多为轻度，且随着用药时间的延长（至第14周）逐渐缓解，未发生乳酸中毒等严重不良事件，也无患者因不良反应退出研究。这证实了每日2克的高剂量二甲双胍在RRMS患者中应用的安全性。
本研究的主要结论是，对于接受IFNβ-1a治疗的RRMS患者，加用高剂量二甲双胍（2克/天）作为辅助治疗，虽然安全且耐受性良好，但并未能显示出在改善神经退行性（sNFL）、炎症（NF-κB）、临床残疾（EDSS）或影像学病灶（MRI T2）等方面的显著额外获益。这一“阴性”结果与部分积极的临床前研究结果不一致，研究人员在讨论部分对此进行了深入分析。可能的原因包括：本研究样本量较小（共30例），作为 pilot trial（ pilot trial（先导试验））统计检验效能有限；研究周期较短（6个月），可能不足以观察到药物的长期效应；IFNβ-1a本身对生物标志物的影响可能掩盖了二甲双胍的微弱效果；此外，使用血清而非脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）检测sNFL，其敏感性可能相对较低。
尽管主要疗效终点为阴性，但本研究仍具有重要的意义。它首次在随机对照试验的框架下，系统地评估了二甲双胍在RRMS患者中的疗效和安全性，为后续更大规模、更长时间的研究提供了宝贵的初步数据和设计参考。研究明确证实了高剂量二甲双胍在MS这一非糖尿病群体中的安全性，为其进一步的临床研究扫除了重要的安全顾虑。该研究也提示，未来探索二甲双胍在MS治疗中的作用，可能需要考虑更长的疗程、不同的患者人群（如进展型MS）、与其他有协同作用药物的联合（如克莱马斯汀），或采用更敏感的生物标志物检测方法。总之，这项研究为理解二甲双胍在神经免疫疾病中的应用增添了关键的现实临床证据，强调了从基础研究向临床转化过程中的复杂性和挑战，并指明了未来需要深入探索的方向。
