阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病病理中的ABCA7突变较为罕见

《Neurobiology of Aging》：Rare ABCA7 mutations in Alzheimer’s disease and cerebral amyloid angiopathy pathology

ABCA7基因罕见突变携带者临床表型及病理特征分析，发现早发AD（71±9岁）、高家族史（67%）及血管性病变（22%），病理显示广泛CAA（6%）和AD特征，PTC携带者症状更重，而missense突变病程更长。

　　

埃莉莎白·亨德里克斯·范德克伦（Elisabeth Hendrickx Van de Craen）|莉内·博萨茨（Liene Bossaerts）|安妮·西本（Anne Sieben）|托比·范登博斯赫（Tobi Van den Bossche）|玛丽亚·比尔克（Maria Bjerke）|伯纳德·汉塞乌（Bernard Hanseeuw）|布鲁诺·伯格曼斯（Bruno Bergmans）|里克·范登贝恩赫（Rik Vandenberghe）|彼得·P·德戴恩（Peter P. De Deyn）|帕特里克·克拉斯（Patrick Cras）|克里斯特尔·斯莱格斯（Kristel Sleegers）|塞巴斯蒂安·恩格尔博格斯（Sebastiaan Engelborghs）|克里斯汀·范布罗克霍芬（Christine Van Broeckhoven）|朱莉·范德泽（Julie van der Zee）

VIB-安特卫普分子神经学中心（VIB-UAntwerpen Center for Molecular Neurology），VIB，比利时安特卫普2610

摘要

ATP结合盒亚家族A成员7（ABCA7）基因的罕见突变被认为是阿尔茨海默病（AD）的风险因素。对1372名比利时患者的基因测序显示，有102名携带者存在ABCA7突变，其中58人具有早终止密码子突变（PTC），44人具有错义突变。在这些携带者中，有14人接受了尸检。本文回顾并报告了已识别ABCA7突变携带者的 demographic、临床病理表型和诊断结果。这些携带者大多发展为晚发性AD（发病年龄中位数为71 ± 9岁），并且有较高的家族遗传风险（67%有阳性家族史）。患者根据神经心理学评估、影像学检查和脑脊液生物标志物表现出典型的遗忘型AD症状。然而，相当一部分患者出现了血管病变，导致诊断为血管性痴呆（9%）和脑淀粉样血管病（CAA）（6%）。神经病理学检查发现，这些携带者存在广泛的CAA和AD特征。与PTC突变携带者相比，错义突变携带者的病情进展较慢，但病程更长。此外，PTC突变携带者更常出现非遗忘症状，如语言障碍、执行功能障碍和行为问题（分别为18% vs 9%），同时伴有血管疾病的比例也更高（分别为22% vs 10%）。总体而言，罕见ABCA7突变携带者的临床表型涵盖了AD-CAA谱系。尽管携带者之间存在临床异质性，但他们主要表现为典型的AD症状。脑血管病变（CAA）的存在可能是造成这种异质性的原因之一。

引言

ABCA7基因最初是通过全基因组关联研究作为晚发性阿尔茨海默病（AD）的风险基因被发现的（Hollingworth等人，2011年；Lambert等人，2013年）。如今，ABCA7被认为是AD的第二大风险基因。其功能作用涉及脂质代谢和吞噬作用的调节（Duchateau等人，2024年）。具体而言，ABCA7在脂质运输和稳态中起作用，尤其是在免疫细胞中。它还参与淀粉样β肽的加工和清除（Santos-García等人，2025年）。

特别是，研究发现，早终止密码子（PTC）突变在AD患者中较为常见（比值比为1.4至5）（Duchateau等人，2024年），并且其遗传模式类似于常染色体显性AD（Cuyvers等人，2015年；Steinberg等人，2015年；Vardarajan等人，2015年）。这些突变会导致功能性蛋白质的丢失，但其确切的作用机制仍在研究中（Allen等人，2017年；Duchateau等人，2024年）。对比利时AD队列进行ABCA7基因的基因筛查发现，患者中的PTC突变频率高于对照组（Bossaerts等人，2022年；Bossaerts等人，2021年；Cuyvers等人，2015年）。然而，罕见ABCA7错义突变的疾病机制和临床意义尚不完全清楚（Duchateau等人，2024年）。尽管有相互矛盾的研究结果，但最近的研究表明，预测的致病性错义变异也会增加AD风险（De Roeck等人，2019年；Holstege等人，2022年）。此外，在一个德国家族（p.R880Q）和一个比利时家族（p.G1820S）中发现了ABCA7错义突变与常染色体显性遗传模式的共分离（May等人，2018年；Bossaerts等人，2022年）。另外，几种已知的ABCA1和ABCA4致病性错义突变（导致Tangier病或Stargardt病）涉及的氨基酸残基在ABCA7中也存在相同突变（Bossaerts等人，2022年）。此外，我们之前的研究表明，罕见ABCA7错义变异可导致蛋白质定位异常和功能丧失（Bossaerts等人，2022年）。

少数研究探讨了PTC携带者的临床表型，主要报告了早期遗忘症状的AD诊断（Van den Bossche等人，2016年）。最近的一项大型基因型-表型相关性研究分析了携带六种常见ABCA7 PTC突变的个体（n=100）的临床和神经病理表型（Campbell等人，2022年）。除了记忆缺陷和AD诊断外，10%的患者表现出非记忆症状，20%的患者被诊断为其他疾病。除了一名患者外，所有患者都存在神经病理学上的AD表现，但常伴有血管病变（Campbell等人，2022年）。其他伴随的病理包括帕金森综合征（Allen等人，2017年；Campbell等人，2022年；Nuytemans等人，2016年）。据我们所知，目前尚未有关于ABCA7错义携带者基因型-表型相关性的研究报道。

在之前的研究中，我们对1376名无关AD患者的ABCA7编码序列进行了测序，以研究罕见PTC和错义变异的频率（Bossaerts等人，2022年；Bossaerts等人，2021年；Cuyvers等人，2015年）。特定突变的致病性和遗传模式以及可能的修饰因素仍不甚明了。为了在临床和诊断环境中实施ABCA7的基因筛查，进一步明确突变携带者的患病率、外显率和临床病理特征是必要的。本文对102名罕见ABCA7携带者的临床病理表型进行了深入评估。

研究部分

AD患者的临床特征

本研究中的ABCA7突变携带者来自一个大型、前瞻性的纵向痴呆症研究队列，该队列自1995年起由全国各大学和医院的神经科医生招募并随访，隶属于比利时神经学（BELNEU）联盟。用于识别ABCA7携带者的比利时AD源队列已在前文中描述（Bossaerts等人，2021年），包含1376名AD患者。

结果

在本研究中，我们调查了102名携带预测增加风险的ABCA7变异的患者的临床病理表型。PTC组包括56名杂合子PTC突变携带者和2名同时携带PTC和错义突变的患者，共计58名PTC突变携带者。接下来，我们确定了40名杂合子错义突变携带者和3名复合杂合子错义突变携带者（P69、P85）。

讨论

ABCA7已被证实是AD的重要风险因素，无论是常见突变还是罕见突变都会增加AD风险。通过对大量比利时ABCA7携带者的研究，我们提供了这些患者的临床病理特征的详细基因型-表型特征描述。本文详细介绍了102名携带预测增加风险的58个PTC突变和44个错义突变的比利时AD患者的表型特征。

结论

总之，我们对ABCA7 PTC和错义突变携带者的临床表型进行了全面深入的评估。我们发现了ABCA7与AD神经病理学以及晚期CAA共病之间的潜在联系。在ABCA7突变携带者中，15%的患者在生前存在明显的血管病变，这可能对应于脑血管疾病-CAA（CSVD-CAA）。然而，这一比例可能被低估了。患者表现为典型的AD症状，但伴随有明显的

伦理声明

所有研究参与者或其法定代表均签署了参与临床和基因研究的知情同意书。当地医学伦理委员会批准了合作采样点的临床研究方案和知情同意书。基因研究方案和知情同意书获得了安特卫普大学医院和安特卫普大学的伦理委员会批准。

资金来源

本项目部分得到了弗拉芒政府发起的Methusalem卓越计划（Christine Van Broeckhoven）的支持。

关于手稿准备过程中生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备本工作时，作者使用了基于AI的语言工具（OpenAI的ChatGPT和Microsoft Copilot）进行语言润色。使用这些工具/服务后，作者对内容进行了必要的审查和编辑，并对发表文章的内容负全责。

提交声明和验证

我们声明本作品此前未以任何形式发表过（摘要除外），也未被其他机构考虑发表。我们同时声明，所有作者以及研究工作所在地的主管部门均已默示或明确同意本作品的发表；如果被接受，它也不会以相同的形式或任何其他语言（包括电子形式）在其他地方发表，除非获得书面许可。

未引用的参考文献

(Jack Jr.等人，2024年；Van den Bossche等人，2016年)

CRediT作者贡献声明

克里斯特尔·斯莱格斯（Kristel Sleegers）：写作 – 审稿与编辑。塞巴斯蒂安·恩格尔博格斯（Sebastiaan Engelborghs）：写作 – 审稿与编辑、可视化、资源整理。埃莉莎白·亨德里克斯·范德克伦（Elisabeth Hendrickx Van de Craen）：写作 – 审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、研究实施、概念化。彼得·P·德戴恩（Peter P. De Deyn）：资源提供。帕特里克·克拉斯（Patrick Cras）：写作 – 审稿与编辑、资源整理。托比·范登博斯赫（Tobi Van den Bossche）：概念化。玛丽亚·比尔克（Maria Bjerke）：研究实施、数据管理。克里斯汀·范布罗克霍芬（Christine Van Broeckhoven）：写作 – 审稿与编辑

利益冲突声明

所有作者均无需要披露的利益冲突。

致谢

我们感谢安特卫普IBB神经生物库的Jean-Jacques Martin教授和Yannick Vermeiren博士。同时感谢比利时神经学（BELNEU）联盟的以下成员：Johan Goeman（安特卫普医院网络）、Bart Dermaut教授（根特大学医院）、Patrick Santens教授（根特大学医院）、Philippe Pals博士（Mechelen的AZ St Maarten医院）、Roeland Crols博士（Rivierenland医院）、Boudewijn Michielsens博士（Voorkempen医院）以及Jan Versijpt教授