《Neuromodulation: Technology at the Neural Interface》：Differential Gamma Responses to Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation Revealed by Human Intracranial Recordings
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本研究针对经皮耳廓迷走神经刺激（taVNS）参数特异性中枢效应机制不清的问题，通过颅内立体脑电图（sEEG）记录，揭示了不同刺激强度（0.5/1.0/1.5 mA）对关键脑区高频伽马功率（95-170 Hz）的差异化调控。结果表明，1.5 mA taVNS能在眶额叶皮层（OFC）和岛叶等区域诱发持续的高伽马活动，而0.5 mA则表现出抑制效应，强调了参数优化对taVNS治疗应用的重要性。
迷走神经刺激（Vagus Nerve Stimulation, VNS）作为一种神经调控技术，在治疗癫痫、抑郁等多种疾病中展现出潜力。然而，传统的VNS需要手术植入电极，具有一定的侵入性和风险。近年来，一种非侵入性的替代方案——经皮耳廓迷走神经刺激（transcutaneous auricular Vagus Nerve Stimulation, taVNS）逐渐兴起。它通过刺激耳朵皮肤表面的迷走神经耳支（Auricular Branch of the Vagus Nerve, ABVN）来发挥作用，因其无创、便捷而备受关注。尽管taVNS的研究应用日益广泛，从运动康复到炎症调节，再到记忆改善，但一个核心问题始终困扰着研究人员：我们并不完全清楚taVNS是如何影响人类大脑活动的，特别是不同的刺激参数（如强度）会引发怎样不同的神经反应。以往的研究常常使用单一的刺激强度，或者根据受试者的感觉阈值来调整，导致研究结果异质性很大，难以比较和重复。这种对机制理解的缺乏，严重阻碍了taVNS在临床治疗中的精准化和优化应用。
为了填补这一关键空白，一项发表在《Neuromodulation: Technology at the Neural Interface》杂志上的研究，由Kara M. Donovan、Gansheng Tan、Jon T. Willie、Peter Brunner和Eric C. Leuthardt合作完成，巧妙地利用了一个难得的机会。他们在一组因难治性癫痫而接受颅内立体脑电图（stereotactic Electroencephalography, sEEG）监测的患者中，直接记录了taVNS期间大脑深处的电活动。这项研究的核心目的是精确描绘不同刺激强度（0.5 mA, 1.0 mA, 1.5 mA）下，taVNS引发的中枢神经系统即时反应，特别是关注与迷走神经通路相关的关键脑区。
研究人员开展这项研究主要运用了几项关键技术方法：研究对象为接受sEEG监测的难治性癫痫患者队列（N=8）；使用商业化taVNS设备在左耳进行主动（针对ABVN）和假刺激（针对耳廓，作为对照）；通过sEEG记录神经信号，并采用特定的预处理流程（如滤波、去除噪声）和频谱功率分析，重点关注95-170 Hz的高频伽马功率作为局部神经活动的主要指标；最后使用非参数统计方法比较不同刺激条件下的神经反应差异。
高伽马响应与taVNS
研究首先通过功率谱密度（Power Spectral Density, PSD）分析，确认了taVNS能够引发中枢大脑反应。在一个覆盖所有感兴趣脑区（Regions of Interest, ROIs）的示例受试者中，研究发现1.5 mA的主动taVNS相较于基线，主要在上伽马波段（95-170 Hz）诱发了功率增加，而这种增加在假刺激条件下并未观察到，并且具有脑区特异性，并非所有脑区都出现反应。
群体分析
在群体水平上，研究比较了不同刺激条件下全脑及分半球的高伽马功率响应。结果表明，高伽马活动具有强度依赖性。1.0 mA和1.5 mA的主动taVNS引起了高伽马活动的显著增加，且这种反应在左半球更为突出。相比之下，0.5 mA的主动taVNS则引起了较低强度的激活，甚至在右半球额叶区域表现出轻微的抑制趋势。这些发现与预设的ROIs有相当程度的重叠，包括眶额叶皮层（OFC）、额下回（Inferior Frontal Gyrus, IFG）、额中回（Middle Frontal Gyrus, MFG）和岛叶都对主动taVNS产生了反应。
高伽马响应的时间动态
除了分析整个刺激期间的平均功率响应，研究还深入探究了高伽马功率随时间变化的动态特征。在示例受试者的岛叶区域，1.5 mA主动taVNS导致高伽马功率增加（z-score >1）的持续时间显著长于假刺激。而在群体水平上，对左侧OFC、岛叶、IFG、MFG和前扣带皮层（Anterior Cingulate Cortex, ACC）这五个ROIs的分析显示，1.5 mA主动taVNS在OFC和岛叶诱发的增加高伽马功率的持续时间显著长于假刺激。这表明1.5 mA taVNS引发的神经反应并非仅仅是刺激开始时的瞬时“惊跳”反应，而是能够在整个刺激过程中得以维持的持续激活。
本研究通过人类颅内sEEG记录，首次系统性地揭示了taVNS强度参数对中枢神经活动的差异化调控。研究结果表明，taVNS确实能够引发中枢大脑反应，并且这种反应强烈依赖于刺激的强度。较高的刺激强度（1.5 mA）能够在迷走神经传入通路的关键节点，如岛叶和OFC，诱发出更强且更持久的高频伽马活动，这被认为是局部神经元群体兴奋性增加的标志。这一发现为taVNS通过激活特定脑区（如接收基底前脑核团投射的区域）来发挥作用的假说提供了直接的神经生理学证据。
出乎意料但可能具有重要意义的发现是，较低的刺激强度（0.5 mA）在某些脑区（特别是右半球）表现出抑制效应。这一观察性结果提示，taVNS对大脑的影响可能是“双向”的，即不同强度可能产生截然不同甚至相反的效果。这为解释为何低强度taVNS在某些临床场景（如抑制炎症）中显示出益处提供了潜在线索，因为抑制岛叶等与免疫调节相关脑区的过度活动可能正是其作用机制之一。
研究的讨论部分也坦诚地指出了若干局限性，例如样本量相对较小、受试者为癫痫患者可能影响结果的普适性、仅刺激左耳以及刺激时长较短等。同时，研究也讨论了使用耳廓假刺激作为对照的合理性，并观察到假刺激也引发了一定程度的脑活动，这可能源于耳廓并非完全缺乏传入神经纤维，或存在电流的轻微扩散。
总而言之，这项研究强调了参数选择在taVNS研究和应用中的极端重要性。刺激强度不仅决定了神经调制效果的强弱，甚至可能影响其方向。这意味着，未来要充分发挥taVNS的治疗潜力，必须进行精细化的参数优化，针对不同的治疗目标（如增强认知或抑制炎症）可能需要采用不同的刺激方案。该研究为基于神经机制指导下的、精准的taVNS治疗协议设计迈出了关键一步，推动了这一无创神经调控技术向更有效、更可靠的方向发展。
