《Neuromuscular Disorders》：Learnings from a registry-based cohort study for spinal muscular atrophy disease
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脊髓性肌萎缩症（SMA）登记册数据用于评估疾病进展及监管决策的优化研究。欧洲药品管理局（EMA）通过 feasibility评估筛选TREAT-NMD网络中的合适登记册，分析2,188名患者的173项数据，揭示登记册在自然史研究、诊断治疗监测中的价值及局限性，提出提升数据质量与合规性的建议。
卡拉·J·琼克（Carla J Jonker）|凯莉·普卢施克（Kelly Plueschke）|基兰·C·布林（Kieran Breen）|德·莱穆斯·贝尔蒙特（de Lemus Belmonte）|帕特里斯·韦尔皮拉特（Patrice Verpillat）|亚历山德拉·帕库拉里乌（Alexandra Pacurariu）
欧洲药品管理局（European Medicines Agency），荷兰
摘要
脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一种罕见的隐性进行性神经退行性疾病。为了更好地了解该疾病的进展情况，欧洲药品管理局基于登记数据开展了一项研究。本文总结了从这项研究中获得的一些经验，并提出了改进未来基于登记数据的研究的建议，这些研究旨在为监管决策提供依据。研究首先进行了可行性评估，以从TREAT-NMD网络中选择合适的登记平台。可行性评估对于预先了解登记平台的质量、能力和解决研究问题的潜力以及潜在的限制因素至关重要。目前有多种工具可用于评估和最终提高数据质量。如果能够将登记数据与其他数据源关联起来，这些数据将更具价值。对于孤儿药的监管决策而言，收集未治疗患者的数据尤为重要。未治疗患者的重要变量信息缺失会使得与治疗患者的数据比较变得复杂，因为这可能会引入偏差。与登记平台的合作为获取数据提供了机会，并明确了提高数据质量所需的步骤。这需要更多的支持，包括资金、资源和培训，以了解相关法律要求。
引言
脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种罕见的隐性进行性神经退行性疾病，其发病率估计为每6,000至10,000个活产婴儿中有1例。如果不进行治疗，它是婴儿和儿童死亡的主要遗传原因[1]。SMA的临床特征是肌肉无力和萎缩，这是由于运动神经元功能障碍和丧失所致。肌肉无力的次要后果包括呼吸和营养缺陷或骨骼畸形。SMA是由“运动神经元存活1”基因（SMN1）的缺失或功能丧失突变引起的，这导致SMN蛋白水平不足[2]。大约95%的SMA病例由SMN1基因的纯合缺失引起，较少见的情况是由点突变引起[3]。根据传统的分类标准，1型SMA是最常见且最严重的类型，占病例的45%，发病年龄在6个月之前；2型SMA约占20%，通常在6至18个月之间发病；患者通常在9个月时能够坐立，尽管这一里程碑可能会延迟。约30%的患者患有3型SMA，发病年龄在18个月至成年之间。这些患者虽然能够在没有辅助的情况下站立或行走，但随着疾病进展，许多患者会失去这些能力[4]。
迄今为止，nusinersen[5]、onasemnogene abeparvovec-xioi[6]和risdiplam[7]等疾病修正疗法（Disease-Modifying Therapies，DMTs）已被批准用于治疗5q型SMA，具体适用人群取决于患者的SMA类型、SMN1突变类型以及三种DMT中的SMN2拷贝数。研究表明，自这些DMT问世以来，SMA的病程与之前记录的自然史有显著差异[8][9]。例如，现在早期开始治疗的6个月以下发病的1型SMA患者可能能够实现独立坐立[8]。尽管DMT显示出一定的改善效果，但仍需监测其长期有效性和安全性，并了解治疗对疾病进展及后续新疗法监管决策的影响。在欧洲，欧洲药品管理局（EMA）的先进疗法委员会（Committee for Advanced Therapies，CAT）负责评估包括基因治疗在内的先进治疗药物（ATMPs）的质量、安全性和有效性[10]。证据通常是在上市后收集的，对于罕见疾病，则通过登记平台等途径收集。EMA联系了该领域的已知登记平台，询问它们是否愿意参与这项研究。但由于时间和成本考虑，大多数平台拒绝了参与。因此，EMA与Aetion和TREAT-NMD（TREAT NeuroMuscular Diseases[11]）合作开展了这项研究，以了解患者登记平台收集的数据及其是否能够支持监管决策过程。研究的目标是对SMA登记平台进行适用性分析，具体包括：（1）从未接受治疗和接受治疗的患者的SMA自然史；（2）诊断方法和治疗方法随时间的变化情况。共有2,188名来自9个欧洲国家的患者符合研究资格标准，共收集了173个变量作为元数据。最终的研究方案和结果已发表在HMA/EMA RWD研究目录中（EUPAS50476[12][13][14]），该论文正在接受《Orphanet Journal of Rare Diseases》编辑的审稿。
部分内容摘要
选择合适登记平台的可行性评估
研究开始时，根据EMA关于基于登记数据的研究指南[15]、REQueST工具[16]和结构化流程框架SPIFD（Structured Process to Identify Fit-for-purpose Data[17]，在TREAT-NMD网络内选择了合适的登记平台。这些工具提供了逐步指导，以评估数据的可靠性、相关性和可访问性，并最终确定适合流行病学研究的数据。在研究开始前进行了预可行性评估。
结论
本研究利用登记数据来探讨SMA的进展和管理情况。除了这一科学目标外，我们还了解了可以从登记平台获取的数据类型、这些数据对未来监管评估的支持程度，以及如何最好地与登记平台管理者合作。我们总结了使用登记数据过程中获得的一些经验，并提出了一些建议以应对遇到的挑战。
本研究的主要发现是，进行可行性评估至关重要。
免责声明
EMA声明：本文所表达的观点仅代表作者个人观点，不一定反映作者所在机构或组织的立场。
作者贡献声明
卡拉·琼克（Carla Jonker）：撰写初稿、审稿与编辑
凯莉·普卢施克（Kelly Plueschke）：撰写初稿、审稿与编辑
基兰·布林（Kieran Breen）：撰写初稿、审稿与编辑
德·莱穆斯·贝尔蒙特（de Lemus Belmonte）：撰写初稿、审稿与编辑
帕特里斯·韦尔皮拉特（Patrice Verpillat）：撰写初稿、审稿与编辑
亚历山德拉·帕库拉里乌（Alexandra Pacurariu）：撰写初稿、审稿与编辑
致谢
我们衷心感谢所有参与研究的人员：Aetion公司的员工（马克·贝纳德（Marc Bénard）、埃洛迪·博因（Elodie Boin）、尼古拉斯·德尔图尔（Nicolas Deltour）、莎恩·麦克埃尔韦（Shane McElwee）、伊丽莎白·M·加里（Elizabeth M Garry）、莉扎·R·吉布斯（Liza R Gibbs）、阿纳贝尔·费雷拉斯（Anabel Ferreras）、埃马纽埃尔·雅科（Emmanuelle Jacquot）、西亚娜·库尔特瓦（Siyana Kurteva）、科拉莉·莱科姆特（Coralie Lecomte）和蕾妮·萨杰迪安（Renee Sajedian），以及TREAT-NMD组织的成员；同时感谢TREAT-NMD的登记平台，以及前CAT委员会成员莉斯贝丝·巴克霍尔特（Lisbeth Barkholt）和莫拉·奥多诺万（Maura O’Donovan）。作者还感谢患者及其家属、医生们在数据录入方面提供的帮助。
