《Neuroscience》：Non-canonical role of DNA mismatch repair on sensory processing in mice
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本研究针对DNA修复机制在终末分化神经元中的功能未知问题，探索了错配修复关键蛋白MSH2缺失对感觉处理的非经典作用。通过电生理和分子检测技术，发现Msh2-/-小鼠丘脑网状核（TRN）存在氧化损伤、异常电活动和连接蛋白斑块形成，导致听觉处理缺陷。该研究揭示了DNA修复机制以区域特异性方式调控神经元功能的新途径，为理解神经系统疾病提供了新视角。
在我们的大脑中，每天每个细胞都会积累近10万个DNA损伤位点。对于不再分裂的神经元来说，修复这些损伤尤为重要，因为DNA损伤反应蛋白的缺陷会导致严重的神经退行性和神经发育障碍，如着色性干皮病、科凯恩综合征和共济失调毛细血管扩张症。然而，作为高度保守的DNA修复机制之一，错配修复（MMR）在成熟神经元中的功能却鲜为人知。
冷泉港实验室的研究团队在《Neuroscience》上发表了一项创新性研究，探讨了MMR关键蛋白MSH2在小鼠感觉处理中的非经典作用。研究人员采用了一种自上而下的方法，通过结合电生理学和分子生物学技术，系统地评估了Msh2缺失对听觉通路的影响。
主要技术方法包括：使用c-Fos免疫染色检测神经元活动；通过32通道硅探针进行在体电生理记录分析听觉皮层和丘脑网状核的神经活动；采用免疫荧光技术定量分析parvalbumin（PV）表达、连接蛋白36（Cx36）分布以及氧化损伤标志物8-oxo-dG和acrolein水平。实验对象为8周龄的Msh2-/-小鼠和野生型对照。
丘脑-皮层声音处理功能在Msh2缺失小鼠中的丧失
研究人员首先通过c-Fos染色检测了不同脑区的神经活动。结果显示，Msh2-/-小鼠在听觉皮层（ACx）的声音诱发神经活动显著减少，且正常的右半球优势激活模式消失。电生理记录进一步证实，Msh2-/-小鼠听觉皮层神经元的频率调谐特性受损，表现为响应阈值升高、带宽变窄以及自发活动减少。
对丘脑腹侧膝状体（MGBv）——听觉信息上传至皮层的关键中继站——的分析显示，Msh2-/-小鼠的c-Fos阳性神经元数量显著减少，而下游的下丘（IC）活动无显著差异，表明功能障碍可能源于丘脑内部处理异常。
Msh2-/-小鼠丘脑网状核功能障碍
研究人员将注意力转向丘脑网状核（TRN），这是一个主要由GABA能抑制性神经元组成的核团，负责调节丘脑与皮层之间的信息流。出乎意料的是，与皮层和MGBv的活动减少相反，Msh2-/-小鼠的TRN表现出过度活跃，c-Fos阳性神经元数量显著增加。
分子水平上，TRN中的parvalbumin阳性（PV+）神经元表现出PV表达升高、细胞密度增加和胞体面积增大。这些变化具有区域特异性，在听觉皮层中未观察到类似现象。
TRN功能障碍与氧化损伤增加相关
为探究TRN特异易感性的机制，研究人员检测了氧化损伤标志物。结果显示，Msh2-/-小鼠TRN的PV+神经元中8-oxo-dG和acrolein水平显著升高，表明氧化DNA损伤和脂质过氧化程度加剧。这种氧化损伤在听觉皮层中不明显，提示TRN对Msh2缺失导致的氧化应激特别敏感。
连接蛋白组装异常与电活动改变
对PV+神经元间电耦合关键蛋白Cx36的分析发现，Msh2-/-小鼠TRN中Cx36斑块形成增加，但单位膜长度的 puncta密度降低，表明间隙连接组装异常。
电生理记录揭示了TRN神经元放电模式的显著改变：Msh2-/-小鼠表现出更高的短间隔放电比例和爆发式放电频率，ISI变异性增加，相邻神经元簇间的放电同步性增强约50%。这些变化与增强的电耦合一致，可能导致对丘脑的抑制性输出过度增强。
研究结论与讨论部分指出，MSH2通过维护TRN中PV+神经元的功能完整性，在感觉处理中发挥关键作用。Msh2缺失导致TRN特异性氧化损伤、PV表达上调、Cx36斑块形成和异常电活动，最终引起丘脑-皮层通路功能障碍。
这种TRN特异性易感性可能源于其独特的生理特性：PV+神经元具有极高的放电频率（可达500次/秒），能量需求大，且面临显著的谷氨酸能应激。MSH2缺失导致的氧化损伤修复不足，可能扰乱钙离子缓冲和连接蛋白动态平衡，进而影响神经元兴奋性和网络同步化。
该研究首次揭示了DNA错配修复在调节特定神经环路功能中的非经典作用，为理解MMR缺陷相关神经系统疾病提供了新的机制视角。未来研究将深入阐明MMR如何促进TRN神经元的发育和维持，为相关神经疾病的治疗策略提供理论基础。
