将芳烃烃受体鉴定为能够增强星形胶质细胞ApoE分泌的功能靶点

《Cell Chemical Biology》：Identification of aryl hydrocarbon receptor as a functional target that enhances astrocytic ApoE secretion

通过化学组学和功能实验发现AhR拮抗剂可促进人星形胶质细胞ApoE分泌，为阿尔茨海默病治疗提供新靶点。尽管LXR激活剂曾被探索，但代谢毒性限制其应用。本研究通过表型筛选和组学分析鉴定AhR为关键调控因子，验证其拮抗机制后提出靶向下游通路的潜力，同时指出长期抑制AhR的副作用问题。

　　

重要性

在阿尔茨海默病中，通过药物手段调节ApoE的研究已经持续了20多年，涉及多种方法，包括直接方法（如结构校正剂、寡核苷酸治疗剂和抗体）以及间接方法（如脂质转运蛋白激活和核受体激动）。尽管LXR和PPAR激动剂能够增加星形胶质细胞的ApoE分泌，但它们的代谢副作用阻碍了治疗药物的开发。我们的表型筛选和后续的目标识别工作表明，AhR拮抗作用是一种此前未被发现的机制，可以增加人类星形胶质细胞的ApoE分泌，这使得该途径中的下游成分成为潜在的未来药物靶点。

亮点

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表型筛选发现了能够增强星形胶质细胞ApoE分泌的化合物

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化学蛋白质组学实验确定转录因子AhR是主要靶点

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功能实验表明其作用机制是通过AhR拮抗

总结

我们发现了一类化学物质，它们能够通过独立于LXR激动作用的机制来增加人类星形胶质细胞的ApoE分泌。通过对星形胶质瘤细胞中筛选出的化合物进行化学蛋白质组学分析、光亲和探针检测、体外 KINOMEscan分析和靶向siRNA敲低实验，确定了AhR是主要靶点。光亲和标记结合定量化学蛋白质组学分析表明，芳烃受体（AhR）这一此前未与ApoE分泌相关的转录因子是关键靶点。多种AhR激动剂和拮抗剂以及基因敲低实验均证实，当AhR活性降低时，ApoE分泌会增加。利用荧光素酶报告基因实验，我们发现活性化合物具有AhR拮抗作用，而非活性化合物则没有这种作用。由于AhR的缺失会对机体产生严重的影响，因此长期抑制AhR并不适合用于阿尔茨海默病的治疗；尽管如此，这些结果仍表明AhR是调节ApoE分泌的生物途径，值得进一步研究。

图形摘要