《Behavioural Brain Research》：Neurobehavioral and Reinforcing Effects of Pregabalin in Mice
编辑推荐：
本研究针对普瑞巴林滥用风险及性别差异机制不明的问题，通过小鼠行为药理学实验，发现急性普瑞巴林可诱导雄性小鼠产生短暂高活动性及条件性位置偏好（CPP），该效应与前额叶皮层及纹状体多巴胺（DA）水平升高相关，且可被D1受体拮抗剂SCH23390阻断。值得注意的是，普瑞巴林预处理可增强吗啡诱导的CPP，提示其与阿片类药物的交叉敏化风险。该研究为临床安全用药提供了重要实验依据。
随着普瑞巴林（Pregabalin）在癫痫、焦虑症和神经性疼痛治疗中的广泛应用，其滥用风险逐渐引起关注。这种原本用于治疗神经系统疾病的药物，近年来被发现存在被 diverted（转移用途）用于娱乐性使用的情况，特别是在有阿片类药物使用史的男性群体中。尽管早期临床前研究认为普瑞巴林的滥用倾向较低，但后续研究却得出了矛盾的结果，这使科学界对其精神兴奋特性和奖赏效应的机制产生了浓厚兴趣。尤其值得关注的是，性别差异在药物滥用易感性中扮演重要角色，但普瑞巴林的行为效应和强化特性是否存在性别差异，以及其与阿片类药物的相互作用机制，至今仍不明确。
为了解开这些谜团，由Laurene Dufayet、Dominique Vodovar、Jacques Callebert、Bruno Mégarbane和Nadia Benturquia组成的研究团队，在《Behavioural Brain Research》上发表了他们的最新研究成果。该研究通过系统性的行为药理学实验，旨在阐明普瑞巴林在雄性和雌性CD-1小鼠中的神经行为效应和强化特性，并深入探讨其背后的多巴胺能机制以及与吗啡的交叉敏化现象。
研究人员采用了一系列精密的实验技术来确保研究的全面性和可靠性。实验动物为CD-1小鼠，所有程序均符合欧洲和法国的动物伦理指南。关键技术方法包括：通过开场实验（Open Field）评估小鼠的自主运动活性；使用Y迷宫进行空间识别记忆测试（包括两试次识别测试TTRT和自发交替行为测试）；社会互动实验用于观察攻击性等社会行为；条件性位置偏好（CPP）范式用于评价药物的奖赏效应；并利用高效液相色谱（HPLC）技术定量分析前额叶皮层、纹状体和海马等脑区的单胺类神经递质（包括多巴胺DA、去甲肾上腺素NE和5-羟色胺5-HT）水平。此外，还使用了选择性D1多巴胺受体拮抗剂SCH23390来探究多巴胺能系统在普瑞巴林效应中的作用。
3.1. 急性或重复给予普瑞巴林对运动活性的影响
研究结果清晰显示，在雄性小鼠中，急性给予普瑞巴林（30-90 mg/kg，腹腔注射）可诱导剂量依赖性的短暂高活动性。这种效应在给药后20-30分钟最为显著，其中60 mg/kg剂量的效应持续整个60分钟观察期。然而，经过连续5天的重复给药后，这种高活动性效应消失，表明产生了快速耐受。神经化学分析发现，急性给予90 mg/kg普瑞巴林可显著升高雄性小鼠前额叶皮层中的去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）和5-羟色胺（5-HT）水平，并升高纹状体中的DA和5-HT水平。与之形成鲜明对比的是，在雌性小鼠中，无论是急性还是重复给予普瑞巴林，均未观察到任何显著的运动活性变化。鉴于普瑞巴林在雌性小鼠中未表现出精神兴奋样效应，后续的行为表征和神经化学分析仅在雄性小鼠中进行。
3.2. 急性普瑞巴林给药对雄性小鼠脑内单胺浓度的影响
如研究结果所示，普瑞巴林对脑内单胺类神经递质的影响具有脑区特异性和剂量依赖性。在前额叶皮层，90 mg/kg剂量显著提升了NE、DA和5-HT的浓度；而在纹状体，该剂量特异性地升高了DA和5-HT的水平。海马区则仅观察到5-HT浓度的显著增加。这些神经化学变化与观察到的行为效应（如高活动性）相吻合，提示普瑞巴林可能通过调节单胺能系统间接影响行为输出。
3.3. 雄性小鼠的记忆功能
令人意外的是，无论是急性还是重复给予60 mg/kg的普瑞巴林，对雄性小鼠在Y迷宫中的空间工作记忆（通过自发交替率评估）和空间识别记忆（通过两试次识别测试评估）均未产生显著影响。这表明在该实验条件下，普瑞巴林并未损害健康的雄性小鼠的短期记忆和空间识别能力。
3.4. 雄性小鼠的社会互动
在社会互动测试中，虽然普瑞巴林处理组小鼠的非攻击性社会行为与对照组无差异，但一个引人注目的发现是，该组中部分雄性小鼠表现出明显的攻击性行为（如咬、拳击、踢等），而盐水对照组小鼠则几乎没有此类行为。这种行为变化与前述的前额叶皮层和纹状体中5-HT和NE水平的升高可能存在关联，提示单胺能系统的失调可能参与了普瑞巴林诱导的偶发性攻击行为。
3.5. CPP及多巴胺D1受体的参与
条件性位置偏好（CPP）实验是评估药物奖赏效应的经典范式。本研究结果显示，60和90 mg/kg的普瑞巴林能在雄性小鼠中诱导出显著的CPP，表明其具有强化特性。然而，在雌性小鼠中，相同剂量的普瑞巴林并未引发显著的CPP，凸显了其奖赏效应的性别二态性。机制探究方面，在CPP测试前给予D1多巴胺受体拮抗剂SCH23390（0.05 mg/kg），能够完全阻断普瑞巴林（90 mg/kg）诱导的CPP表达。这强有力地证明了D1受体依赖的多巴胺能信号通路在普瑞巴林奖赏效应的表达中起着至关重要的作用。
3.6. 普瑞巴林预处理对普瑞巴林诱导的CPP的影响
为了探究重复暴露是否会导致敏化，研究人员让小鼠预先接受5天的普瑞巴林（60 mg/kg）处理（在家笼中，无环境配对），随后进行标准的普瑞巴林CPP训练。结果发现，与盐水预处理组相比，普瑞巴林预处理并未进一步增强普瑞巴林自身诱导的CPP效应。这表明普瑞巴林对其自身的奖赏效应不产生敏化，这与某些经典精神兴奋剂有所不同。
3.7. 普瑞巴林预处理对吗啡诱导的CPP的影响
最具有潜在临床意义的发现之一是关于交叉敏化的研究。实验表明，预先接受5天普瑞巴林（60 mg/kg）处理的小鼠，在随后进行吗啡（10 mg/kg）CPP训练时，其CPP得分显著高于预先接受盐水处理的对照组。这意味着非关联性的普瑞巴林暴露能够“启动”或敏化神经奖赏回路，从而增强后续阿片类药物相关的环境学习。这种普瑞巴林对阿片奖赏效应的增强作用，与其流行病学数据中显示的在阿片暴露人群中滥用风险增高相呼应，提示了重要的临床警示。
综上所述，本研究系统地揭示了普瑞巴林在雄性小鼠中具有短暂的精神兴奋样和奖赏样特性，这些效应与脑内多巴胺等单胺类神经递质水平的升高密切相关，并且依赖于D1多巴胺受体信号通路。一个关键的发现是普瑞巴林奖赏效应存在显著的性别差异，这在评估其滥用风险时必须加以考虑。更值得关注的是，普瑞巴林预处理能够增强吗啡的奖赏效应，提示两者之间存在交叉敏化，这为理解普瑞巴林在与阿片类药物合用时的风险提供了重要的临床前证据。这些发现不仅深化了我们对普瑞巴林神经药理学作用的理解，也强调了在临床用药中，特别是对于有物质滥用史的个体，需要谨慎评估普瑞巴林的处方，尤其是与阿片类药物联用时的潜在风险。未来的研究需要进一步探索其长期神经适应性变化，并阐明雌性小鼠中可能存在的保护性机制。
