《Biological Psychiatry Global Open Science》：A novel polygenic risk score indexing somatostatin-expressing (SST+) inhibitory neurons predicts SST+ cell proportions and severity of symptoms in late-life depression
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本研究针对晚发性抑郁症(LLD)中生长抑素阳性(SST+)神经元功能异常的机制尚不明确、缺乏有效生物标志物的问题，开发了一种新型多基因风险评分(SST-PRS)。研究人员通过整合基因共表达网络、顺式表达数量性状位点(cis-eQTL)和细胞比例估算技术，发现SST-PRS能有效预测dlPFC区SST+神经元比例，并与LLD患者抑郁症状严重程度(MADRS评分)和男性语言功能下降显著相关。该评分为LLD的精准诊断和靶向治疗提供了新思路。
随着全球人口老龄化的加剧，晚发性抑郁症(Late-Life Depression, LLD)已成为影响老年人生活质量的重要精神健康问题。这种在65岁及以上老年人群中发病率达5-10%的疾病，不仅导致严重的情绪痛苦，还与认知功能下降、残疾风险增加甚至痴呆症的发展密切相关。尤其令人担忧的是，约30%的患者对常规抗抑郁药物治疗反应不佳，凸显了深入理解其独特生物学机制的必要性。
近年来，科学家们将目光投向了一类特殊的大脑细胞——生长抑素阳性(Somatostatin-expressing, SST+)抑制性神经元。大量尸脑研究和动物实验表明，这类神经元在衰老和抑郁状态下表现出特殊的脆弱性。它们在大脑前额叶皮层等区域的数量减少或功能下降，可能导致大脑内部兴奋与抑制的平衡被打破，进而引发情绪和认知问题。然而，如何在活体个体中评估SST+神经元的功能状态，从而识别高危人群并指导靶向治疗，一直是该领域面临的重大挑战。
为了解决这一难题，由Fernanda C. Dos Santos领衔的研究团队在《Biological Psychiatry Global Open Science》上发表了一项创新性研究。他们巧妙地将遗传学与转录组学相结合，开发了一种新型多基因风险评分(Polygenic Risk Score, PRS)，旨在为SST+神经元相关的功能障碍提供一个易于获取的遗传学指标。
研究人员开展这项研究主要采用了几个关键技术方法：首先，利用来自不同脑库（如CommonMind Consortium）的死后脑组织RNA测序(RNA-seq)数据，识别与SST基因共表达的基因网络及其相关的cis-eQTLs（约5,424个）。其次，使用MarkerGeneProfiler (MGP)方法从批量RNA-seq数据中估算SST+神经元的相对细胞类型比例(rCTP)。然后，通过计算多种阈值下的SST-PRS，并测试其与rCTP的关联，筛选出预测性能最佳的PRS（包含710个SNPs）。最后，将优化后的SST-PRS应用于临床队列（IRL-GRey研究，n=809）和验证队列（UK Biobank，n=473/272），分析其与LLD诊断、抑郁症状（MADRS, PHQ-9）及认知功能（RBANS, DKEFS）的关联。
SST-PRS预测批量RNAseq衍生的相对细胞类型比例
研究团队首先成功构建了SST-PRS，并验证了其生物学相关性。他们发现，在大多数测试的阈值下，较高的SST-PRS与较低的SST+神经元相对比例相关。其中，由与SST mRNA共表达相关系数r>0.5且cis-eQTL q值<0.7的710个SNPs构成的PRS显示出最强的预测能力。该SST-PRS与背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex, dlPFC)中估算的SST+神经元比例呈显著负相关(r=-0.154, p=1.783x10-4)，意味着遗传上易出现SST及相关基因表达降低的个体，其大脑中SST+神经元的比例也倾向于更低。功能富集分析进一步显示，构成SST-PRS的遗传变异所影响的基因，富集于突触功能、神经退行性疾病以及细胞生物能量代谢等通路，这与SST+神经元已知的生物学功能相吻合，增强了该评分系统的生物学合理性。
SST-PRS与晚发性抑郁症诊断和症状的关系
在临床关联分析中，SST-PRS虽然不能显著区分LLD患者与健康对照组(p=0.388)，但在LLD患者群体内部，它展现了重要的临床预测价值。研究发现，较高的SST-PRS与更严重的抑郁症状显著相关，表现为蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表(Montgomery-?sberg Depression Rating Scale, MADRS)得分更高(β=0.069, p=0.024)。值得注意的是，当研究人员将SST-PRS与基于全基因组关联研究(Genome-Wide Association Study, GWAS)的传统抑郁症多基因风险评分(MDD-PRS)进行比较时，发现SST-PRS在预测抑郁症状严重程度和认知症状方面更具优势，而MDD-PRS仅在疾病诊断预测上稍好。这表明SST-PRS可能捕捉了与抑郁症症状维度，特别是与LLD相关症状负担有关的独特生物学通路。
SST-PRS与晚发性复发性抑郁症严重程度和英国生物银行认知表现的关系
为了检验研究结果的普适性，团队在英国生物银行(UK Biobank)的老年复发性抑郁症患者中进行了探索性验证。结果部分支持了主要发现。在男性患者中，SST-PRS显示出与更高抑郁症状严重程度（PHQ-9评分）的趋势性关联(p=0.07)，并与符号数字替换测试(Symbol Digit Substitution, SDS)表现较差存在名义上的显著关联(β=-1.425, p=0.044)，提示执行功能和处理速度可能受损。然而，在女性患者中未观察到显著关联。这种性别特异性模式与主要临床队列中的发现相互呼应，暗示SST系统功能失调对认知的影响可能在不同性别间存在差异。
讨论
本研究成功开发并验证了一种新型的SST-PRS，它能够作为活体个体中SST+神经元相关功能的遗传学代理指标。研究结论表明，构成性地降低的SST共表达网络基因表达（通过SST-PRS捕获）可能与LLD患者抑郁和认知症状负担增加有关。特别值得注意的是，这种关联在男性患者中对于语言能力的影响尤为明显，且该评分所代表的生物学通路不同于传统的抑郁症遗传风险因素。
这项研究的意义在于它为解决LLD研究中的一个关键难题提供了创新性方案。通过将死后脑组织研究获得的分子生物学见解与活体遗传信息相连接，SST-PRS为在临床实践中识别那些可能从针对SST系统的干预措施（例如新型GABA能药物）中获益的LLD患者提供了可能性。这种精准医学方法有助于未来实现更有效的患者分层和个体化治疗策略。
尽管本研究存在样本量相对有限、效应值较小等局限性，并且结果的部分重复性有待在更大规模、更具可比性的队列中进一步验证，但它无疑为理解LLD的生物学基础开辟了新途径。该研究首次证明，利用遗传信息可以间接评估与特定神经元类型相关的分子病理变化，并预测其临床后果。这不仅对LLD具有重要意义，也为其他复杂精神障碍的生物标志物开发提供了可借鉴的研究范式。未来，结合环境因素、表观遗传学信息以及更精确的细胞类型特异性遗传标记，有望构建出预测能力更强的模型，最终改善老年抑郁症患者的诊断、治疗和预后。
