《Brain, Behavior, and Immunity》：The COVID generation: the neurodevelopmental consequences of in-utero COVID-19 exposure
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本研究针对孕期SARS-CoV-2病毒暴露对子代神经发育的长期影响这一关键问题，通过前瞻性队列设计结合新生儿定量磁共振成像(qMRI)和贝利婴幼儿发展量表(BSID-III)等评估，发现产前暴露与新生儿脑区体积改变及2岁时认知与社会情感能力下降显著相关，并首次揭示了皮质灰质体积在其中的中介作用，为COVID-19时代儿童的早期干预提供了重要神经影像学证据。
当COVID-19疫情席卷全球时，科学家们不仅关注病毒对感染者的直接影响，更将目光投向了另一个脆弱群体——在母亲子宫内就暴露于SARS-CoV-2病毒的胎儿。历史上，诸如H1N1流感和寨卡病毒等疫情已经警示我们，产前病毒暴露可能与子代神经精神疾病风险增加相关。然而，关于SARS-CoV-2病毒对子代神经发育的长期影响，科学界仍知之甚少。现有研究结果存在矛盾：有些报告显示12月龄婴儿发育无显著差异，而另一些则指出明显发育风险。这些分歧可能源于评估方法（如仅依赖家长报告）或暴露时间窗和母体感染严重程度等差异。在此背景下，美国儿童国家医院发育脑研究所的研究团队开展了一项深入探索。
为了系统回答这一问题，研究人员设计了一项前瞻性纵向研究。他们在COVID-19大流行期间（2020-2022年）招募了孕期暴露于SARS-CoV-2病毒的母婴对，并与大流行前（2016-2019年）的低风险规范队列进行比较。研究采用了多项先进技术方法：在新生儿阶段（约出生后2周），使用3T磁共振扫描仪进行高分辨率三维定量磁共振成像，精确测量包括皮质灰质、脑白质、海马体等关键脑区的体积。当儿童长至约2岁时，由持证发育心理学家进行贝利婴幼儿发展量表第三版评估，同时家长完成婴幼儿社交情绪评估量表。统计分析采用普通最小二乘回归模型探究病毒暴露与神经发育的关联，并运用中介分析揭示新生儿脑结构在其中的作用路径，所有分析均校正了母亲年龄、教育水平、婴儿性别和总脑体积等混杂因素。
3.1. 研究参与者
最终分析纳入142对母婴，其中103对来自大流行前队列，39对为孕期SARS-CoV-2暴露队列。两组在母亲心理困扰发生率上无显著差异，但暴露组婴儿出生孕周略低，且在进行MRI扫描时的校正孕周较高。最重要的是，暴露组儿童在BSID-III上被判定为发育延迟高风险的比例显著高于对照组（51.6% vs 14%），在ITSEA上行为问题高风险比例也更高（24.7% vs 11%）。
3.2. SARS-CoV-2暴露与新生儿区域脑体积的关联
病毒暴露显著改变了新生儿脑结构：暴露组婴儿表现出更大的皮质灰质体积和左侧海马体积，但同时具有更小的皮层下灰质体积和脑白质体积。这些差异经过多重比较校正后依然显著，提示病毒暴露对早期大脑发育产生了特定模式的影响。
3.3. SARS-CoV-2暴露与幼儿发育结果的关联
在2岁时的发育评估中，暴露组儿童在BSID-III的认知和社交情感复合得分上显著较低。虽然在总体语言得分上未见显著差异，但其中接受性语言分量表得分明显降低。在行为方面，暴露组儿童在ITSEA的内化行为域得分更高，表明更多焦虑、抑郁等内向性行为问题。
3.4. 区域脑体积介导SARS-CoV-2暴露对发育结果的影响
中介分析揭示了关键机制：新生儿皮质灰质体积介导了病毒暴露与BSID-III认知得分下降之间21.9%的关联，并介导了与语言得分之间62.4%的关联。同时，脑白质体积介导了病毒暴露与运动得分之间31.4%的关联。左侧海马体积则介导了病毒暴露与ITSEA总体风险之间29.0%的关联。
3.5. 认知能力介导SARS-CoV-2对行为结果的影响
进一步分析发现，较高的BSID-III认知得分与较低的ITSEA内化行为风险显著相关。更重要的是，幼儿的认知能力介导了病毒暴露与内化行为之间20%的关联，表明早期认知缺陷可能影响了焦虑症状的发展。
研究结论与讨论部分强调，这项研究首次报道了产前SARS-CoV-2病毒暴露通过新生儿脑结构改变（特别是皮质灰质体积增大）导致幼儿期认知能力下降的神经机制。这一发现与自闭症研究中观察到的早期脑过度生长模式有相似之处，提示可能的共同病理生理通路。同时，认知能力进一步介导了病毒暴露与内向性行为问题的关联，建立了从生物暴露到行为表现的完整链条。
重要意义在于，该研究为超过160万在美国孕期暴露于SARS-CoV-2的婴儿提供了关键的神经发育风险评估。其机制可能涉及母体免疫激活（如IL-6、IL-17A等细胞因子升高）、表观遗传改变（如与自闭症相关基因的DNA甲基化变化）或胎盘功能异常导致的缺氧等。尽管研究存在样本相对同质、样本量有限等局限性，但这些发现凸显了对COVID-19时代出生儿童进行持续神经发育监测的必要性，为早期识别和干预提供了科学依据。随着这批儿童逐渐长大，追踪其长期发育轨迹将是未来研究的重要方向。
