《Brain Research Bulletin》：Polyamine Pathway in Neurological Disorders: Potential Therapeutic Implications Based on Current Evidences
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本综述系统梳理了多胺代谢通路在神经系统疾病中的关键作用，聚焦于多胺合成与分解代谢的动态平衡、特异性转运体（如神经元ATP13A2与星形胶质细胞ATP13A4）以及其在神经胶质细胞中的独特分布。文章深入探讨了多胺与氧化应激（双向调节）、自噬（如通过SIRT1-AMPK-mTOR通路）及神经元信号（如调控NMDA受体、电压门控离子通道）之间的分子联系，并详细阐述了多胺代谢紊乱在脑缺血、帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、癫痫、脑肿瘤及多胺相关疾病（如Bachmann-Bupp综合征）中的特征性改变及靶向治疗潜力。
多胺（PAs），包括腐胺、亚精胺和精胺，是一类带正电荷的小分子生物胺，广泛参与维持核酸稳定性、调控离子通道活性、调节转录翻译、影响激酶活性以及保护细胞免受氧化损伤等多种关键细胞过程。这篇综述旨在系统阐述多胺通路在神经系统疾病中的重要作用及其潜在的治疗干预价值。
多胺代谢的分子机制基础
多胺代谢是一个动态平衡的过程。在合成通路中，鸟氨酸在鸟氨酸脱羧酶（ODC）催化下生成腐胺，后者依次经亚精胺合酶（SPDS）和精胺合酶（SMS）作用转化为亚精胺和精胺。ODC是此通路的第一个限速酶。在分解代谢中，亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶（SAT1）负责将亚精胺和精胺乙酰化，随后被N1-乙酰多胺氧化酶（PAOX）氧化。此外，精胺可直接被精胺氧化酶（SMOX）氧化，此过程产生过氧化氢（H2O2）和具有细胞毒性的副产物丙烯醛，与遗传损伤和疾病病理密切相关。
多胺转运体ATP13A2和ATP13A4在维持多胺稳态中扮演关键角色。ATP13A2是一种神经元晚内体/溶酶体高亲和力精胺转运体，其缺陷会导致多胺输出受阻、活性氧（ROS）积累、溶酶体功能异常及α-突触核蛋白清除障碍，从而参与帕金森病（PD）等疾病的发病机制。而新近发现的ATP13A4则特异性表达于星形胶质细胞，负责介导亚精胺和精胺在这些胶质细胞中的积累。
多胺在中枢神经系统中的分布具有细胞类型特异性，尤其在星形胶质细胞中富集。这些多胺（主要是亚精胺和精胺）常聚集于星形胶质细胞膜附近的缝隙连接区域，通过调节脑能量代谢、稳定突触结构、释放抗炎因子以及摄取过量神经递质等方式，影响神经功能。星形胶质细胞功能障碍与神经退行性疾病的发生发展密切相关。
多胺代谢与主要细胞过程的分子联系
多胺与氧化应激存在双向调节关系。一方面，多胺（尤其是亚精胺和精胺）是重要的内源性抗氧化剂，能直接清除ROS、激活超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶系统、维持线粒体功能稳定。另一方面，多胺代谢失衡时，SMOX等酶催化产生的H2O2和丙烯醛，以及ODC1活性异常升高导致的过量腐胺竞争性消耗谷胱甘肽（GSH），均可诱导或加剧氧化应激。
多胺在调控自噬中起核心作用。研究表明，亚精胺能通过激活SIRT1-AMPK通路并抑制mTOR，或通过下调p53的表达和活性，从而诱导自噬的发生。这一过程对于改善衰老过程中的记忆以及促进长寿具有重要意义。
在神经元信号传导方面，多胺能直接作用于电压门控离子通道（如抑制某些钾通道）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，调节神经元兴奋性。同时，多胺作为神经调质，影响神经递质的合成、代谢和重吸收（例如，星形胶质细胞中的腐胺可转化为γ-氨基丁酸（GABA）并释放），并参与cAMP/PKA和mTOR等细胞内信号通路的调控，对神经元存活、突触可塑性及学习记忆等功能至关重要。
不同疾病中多胺代谢紊乱的特征性表现
脑缺血
在脑缺血模型中，多胺及其代谢物水平发生显著变化。大鼠大脑中动脉闭塞（MCAO）模型和体外氧糖剥夺（OGD）模型均显示腐胺、亚精胺及其乙酰化产物水平升高。多胺代谢酶SAT1和SMOX的表达在缺血后上调，其介导的分解代谢产生的毒性物质（如H2O2、丙烯醛）加剧了脑组织损伤。下调SAT1或SMOX，或使用ODC抑制剂二氟甲基鸟氨酸（DFMO）减少多胺合成，以及补充精胺或使用多胺拮抗剂，均显示出神经保护作用，能减轻脑梗死面积和神经功能缺损。
帕金森病（PD）
PD患者脑脊液和血浆中的多胺谱发生改变，如腐胺及其乙酰化产物升高，而精胺水平或精胺/亚精胺比值降低。多胺转运体ATP13A2的缺陷导致多胺稳态破坏，参与PD发病。SAT1活性降低可能加剧PD的病理变化，而SMOX表达上调则与α-突触核蛋白的聚集和神经退行性变相关。多胺本身能加速α-突触核蛋白的聚集，但精胺补充也被证明在某些情况下能保护多巴胺能神经元。
阿尔茨海默病（AD）
AD患者脑内多胺代谢呈现区域特异性和年龄相关性变化。APP/PS1转基因小鼠模型中，精胺水平随年龄增长而升高，可能是一种对抗β-淀粉样蛋白（Aβ）毒性的保护机制。ODC1及其抗酶抑制剂AZIN2在AD脑内表达增加，与异常的多胺代谢和tau蛋白沉积有关。补充精胺和亚精胺可通过增强自噬和线粒体功能、减轻氧化应激、抑制Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化，发挥神经保护作用，延缓脑衰老。
癫痫
多胺系统在癫痫中发生改变，并显著影响癫痫发作和耐药性。在戊四氮（PTZ）等诱导的癫痫模型中，多胺能延长癫痫发作，其中腐胺向GABA的转化在增强抑制性信号传导中起关键作用。在慢性癫痫（如颞叶癫痫）状态下，SAT1上调导致多胺（尤其是精胺）耗竭，进而降低电压门控钠通道（VGSCs）对抗癫痫药物（ASMs）的敏感性，促进药物耐药性的产生。抑制SAT1或补充精胺可逆转这种耐药性。SMOX的慢性激活也增加癫痫易感性。
脑肿瘤
在神经胶质瘤、髓母细胞瘤等高分级脑肿瘤中，多胺（腐胺、亚精胺）水平和ODC活性显著高于非肿瘤脑组织。多胺的大量合成促进了肿瘤细胞的增殖和侵袭。靶向多胺代谢成为潜在治疗策略，例如联合使用ODC抑制剂DFMO和多胺摄取抑制剂AMXT 1501以“双靶向”抑制多胺合成与摄取，可有效抑制弥漫内生性桥脑胶质瘤（DIPG）的生长。SAT1在高级别胶质瘤中表达增加，通过调控相关基因表达促进肿瘤对放疗和化疗的抵抗，其本身也可作为治疗靶点。
多胺疾病
这是一类由多胺代谢酶基因突变引起的遗传性疾病。Bachmann-Bupp综合征（BABS）由ODC1基因功能获得性突变引起，导致ODC蛋白降解受阻、细胞内大量积聚，引起神经发育异常、巨脑畸形等。Snyder-Robinson综合征（SRS）则由精胺合酶（SMS）功能丧失性突变导致，造成精胺合成受阻、亚精胺异常累积，进而引起智力残疾和发育迟缓。
结论与未来展望
多胺稳态对中枢神经系统生理功能至关重要。多胺通路、关键转运体和代谢酶（如ODC、SAT1、SMOX）以及多胺本身在脑缺血、PD、AD、癫痫、脑肿瘤等多种神经系统疾病的病理过程中扮演复杂角色，既可能发挥神经保护作用，也可能参与神经损伤。针对多胺系统的干预策略，如下调特定代谢酶、补充外源性多胺、使用多胺类似物或拮抗剂等，展现出潜在的治疗前景。然而，多胺在不同疾病条件和分子网络中的作用具有多样性，精确调控其水平仍面临挑战。未来需要更深入地研究多胺在各类神经系统疾病中的具体分子机制，以期开发出精准、有效的靶向治疗新策略。
