《ACS Chemical Neuroscience》：Antagonism of the EP2 Receptor Reveals Sex-Specific Protection in a Two-Hit Mouse Model of Alzheimer’s Disease
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本研究发现选择性EP2受体拮抗剂TG11-77.HCl在5xFAD-SJL双打击阿尔茨海默病（AD）模型中展现出显著的性别差异保护效应。通过12周慢性给药，该化合物能显著改善雄性小鼠的空间记忆功能，降低大脑新皮质中促炎介质（COX-2、iNOS等）、趋化因子（CCL2/3/4）及细胞因子（IL-6、TNFα）的mRNA表达，并特异性减少雄性小鼠脑内刚果红阳性淀粉样斑块负荷。值得注意的是，药物对两性小鼠均能有效抑制星形胶质细胞（GFAP、S100B）和小胶质细胞（Iba1、CD68）活化标志物的表达，但对外周血炎症指标无影响，提示其作用具有中枢特异性。该研究为神经炎症靶向治疗AD提供了新的性别差异化策略。
研究背景与科学问题
神经炎症已被证实是阿尔茨海默病（AD）大脑中的重要病理特征，其通过加剧病理损伤和认知缺陷推动疾病进展。前列腺素E2（PGE2）受体亚型EP2作为神经炎症调控的关键靶点，在多种急慢性脑损伤模型中表现出重要功能。前期研究表明，EP2拮抗剂在癫痫持续状态和中风模型中能有效缓解神经炎症和认知缺陷。本研究旨在探究高效选择性EP2拮抗剂TG11-77.HCl在双打击5xFAD AD模型中对认知行为和神经炎症的干预效果。
实验设计与方法
研究采用B6SJL遗传背景的成年5xFAD转基因小鼠及其非转基因同窝对照，通过每周腹腔注射低剂量脂多糖（LPS，1 mg/kg）模拟环境打击，同时连续12周通过饮用水给予TG11-77.HCl（实际剂量53 mg/kg/天）或对照溶剂。在给药末期进行莫里斯水迷宫（MWM）和Y迷宫行为学测试，采集血液样本进行全血细胞计数（CBC）分析，并检测脑组织炎症转录本水平、胶质细胞标志物表达，最后通过免疫组化定量脑内刚果红淀粉样沉积和小胶质细胞活化（Iba1+）情况。
外周炎症与贫血状态分析
CBC结果显示，LPS诱导的炎症性贫血特征（如红细胞、淋巴细胞、单核细胞等参数变化）未受TG11-77.HCl治疗影响，表明该化合物主要作用于中枢神经系统而非外周免疫系统。这一发现与既往研究一致，进一步印证了EP2拮抗剂的中枢特异性作用模式。
分子水平调控机制
在分子层面，TG11-77.HCl治疗显著降低双打击雄性小鼠新皮质中促炎介质（COX-2、p47phox、gp97phox、iNOS）的mRNA表达。有趣的是，小胶质细胞抗炎调控因子TREM2在双打击模型中表达升高，而药物干预可逆转这一趋势。对炎症趋化因子和细胞因子的分析显示，雄性小鼠脑内IL-6、TNFα、CCL2等表达显著受抑，尤其CCL3/4呈现10-40倍的剧烈下调，而雌性小鼠中此效应较弱。
神经胶质细胞活化抑制
药物对星形胶质细胞和小胶质细胞标志物（GFAP、CD68、Iba1、CD11b、S100B）的mRNA表达在两性双打击小鼠中均产生抑制作用。免疫组化结果进一步证实，TG11-77.HCl治疗使雄性小鼠脑内Iba1+活化小胶质细胞面积减少15%，雌性减少24%，且在杏仁核、丘脑、皮层等多个脑区呈现一致改善。
淀粉样病理调控特征
刚果红染色显示，TG11-77.HCl能特异性降低双打击雄性小鼠脑内淀粉样斑块的数量、平均尺寸及覆盖面积，但在雌性小鼠中仅见数量减少趋势。这一性别差异化效应与既往在C57BL6背景小鼠中的研究结果形成对比，提示遗传背景可能影响EP2拮抗剂的疗效表现。
行为学功能改善
MWM测试表明，药物处理组双打击小鼠在空间记忆获取阶段呈现更快的逃逸潜伏期（ELT）下降，其中雌性小鼠在第5次试验即出现显著改善，而对照组需至第11次试验。在探测试验中，药物治疗使双打击雄性小鼠在目标象限停留时间延长至27.5秒（对照组22.9秒），且热图分析显示其对隐藏平台区域的记忆保留增强。Y迷宫测试中各组工作记忆未见显著差异，可能与LPS本身引起的认知损伤有关。
讨论与展望
本研究揭示EP2拮抗剂TG11-77.HCl在混合遗传背景AD模型中具有性别特异性保护作用，其疗效与神经炎症严重程度密切相关。值得注意的是，药物对小胶质细胞活化的抑制效应具有跨性别一致性，但淀粉样病理改善仅见于雄性个体。这种差异可能与TREM2表达调控、葡萄糖代谢重编程等机制相关。研究结果支持EP2作为AD神经炎症治疗靶点的潜力，但需进一步优化治疗方案以实现跨性别普适疗效。
