重度抑郁症中的疲劳与抑郁的严重程度相关，而非睡眠时长或前扣带回皮层的神经化学物质变化

《Journal of Affective Disorders》：Fatigue in major depression is linked to depression severity, not sleep duration or anterior cingulate cortex neurochemistry

该研究通过1H-MRS评估MDD患者ACC区GABA+和Glx水平，探讨睡眠与疲劳的关系。结果表明，睡眠时长/效率与疲劳无显著关联，但抑郁严重程度通过中介效应间接影响睡眠与疲劳的关系，GABA+/Glx未介导此关系。结论改善抑郁可缓解疲劳。

　　

萨米尔·巴特赫贾（Samir Batheja）| 杨杰（Jie Yang）| 廖云汉（Yunhan Liao）| 温格勒·肯（Ken Wengler）| 何翔（Xiang He）| 艾莉·法尔扎娜·Z（Farzana Z. Ali）| 罗森斯基·拉塞尔（Russell Rozensky）| 克里斯汀·德洛伦佐（Christine DeLorenzo）

美国耶鲁大学

摘要

在重度抑郁症（MDD）中，目前尚不清楚疲劳是由于睡眠质量差还是抑郁症本身引起的，其生物学基础也尚未明确。为探究这一问题，我们对未接受药物治疗的MDD患者的前扣带回皮层（ACC）进行了磁共振波谱（¹H-MRS）检测（样本量N=76）。通过使用Gannet进行预处理，并采用TARQUIN进行光谱拟合，从平均差分光谱中量化了γ-氨基丁酸（GABA+）和谷氨酸-谷氨酰胺（Glx）的浓度。参与者（中位年龄：23.5±14.2岁）完成了睡眠和抑郁症状的问卷调查。我们使用Wilcoxon秩和检验或Kruskal-Wallis检验来分析不同疲劳程度之间的连续变量差异。通过多元逻辑回归模型评估了抑郁严重程度、GABA+和Glx浓度对睡眠时长与疲劳关系的中介效应，其中疲劳作为因变量。贝叶斯因子假设检验用于评估证据强度。当以睡眠效率作为主要预测变量时，重复进行了相同分析。研究未发现睡眠时长/效率或GABA+/Glx与疲劳之间存在显著关联。抑郁严重程度与疲劳显著相关，并对睡眠时长与疲劳之间的关系具有显著的中介作用。具体而言，每多睡一小时，由于抑郁严重程度降低的间接中介效应，感到疲劳的概率几乎减少了11%。GABA+/Glx并未介导睡眠对疲劳的影响。结果表明，在这一相对年轻的参与者群体中，改善抑郁症的干预措施可能有助于减轻疲劳的困扰。

引言

世界卫生组织估计，全球有2.8亿人患有抑郁症（世界卫生组织，2023年）。抑郁症与睡眠障碍和疲劳密切相关（Ferentinos等人，2011年）。根据《精神疾病诊断与统计手册》（DSM，美国精神病学协会，2022年），睡眠障碍是诊断重度抑郁症（MDD）的标准之一，约90%的抑郁症患者存在睡眠质量差的问题（Jones等人，1987年；Tsuno等人，2005年）。疲劳表现为能量低、注意力下降和疲倦感，需要休息但不一定需要睡眠（Shen等人，2006年），这也是73-97%的抑郁症患者常见的症状（Ferentinos等人，2011年；Harrington，2012年；Tylee等人，1999年）。疲劳会损害日常活动并加重MDD的症状（Carney等人，2014年；Fortier-Brochu等人，2010年），同时增加患MDD的风险（Addington等人，2001年）。在非抑郁症患者中，睡眠和疲劳常常同时存在（Goldman等人，2008年；Veasey等人，2002年），而在失眠患者中，疲劳是最常报告的日间症状（Fortier-Brochu等人，2010年）。然而，疲劳感可能更多地受到生活质量的影响而非睡眠质量（Fortier-Brochu等人，2010年）。事实上，在有睡眠问题的成年人中，与没有睡眠问题的患者相比，感到疲劳的比例显著更高（Alapin等人，2000年）。这引发了这样一个问题：疲劳感主要是由睡眠质量差还是抑郁症的严重程度引起的。了解这一点有助于优化疲劳的治疗。此外，MDD中疲劳的生物学基础仍有待确定。

谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）是主要的兴奋性和抑制性神经递质（Oa，2002年），因此它们参与觉醒、疲劳和睡眠的调节（Hansson和R?nnb?ck，2004年；Nitz和Siegel，1996年；Riemann等人，2010年；R?nnb?ck和Hansson，2004年）。与对照组相比，疲劳大鼠的大脑中谷氨酸或Glx（谷氨酸和谷氨酰胺的总信号）水平升高（Li等人，2020年；?wi?tkiewicz等人，2017年）。在人类研究中，使用¹H-MRS检测发现，运动后疲劳时皮层Glx水平升高（Maddock等人，2011年）。与从事低要求认知工作的人相比，从事高要求认知工作且感到疲劳的人Glx水平也更高（Wiehler等人，2022年）。在慢性疲劳综合征（CFS）患者中，前扣带回皮层（ACC）的GABA水平降低（Chen，2017年）或无差异（Kelly等人，2009年）。尽管这些情况下疲劳的机制可能与抑郁症不同，但据我们所知，尚未有研究探讨健康参与者中GABA与疲劳之间的关联或MDD中疲劳的神经生物学机制。

在MDD患者中，关于谷氨酸和GABA水平的研究结果不一。在没有睡眠障碍的MDD患者中，某些区域的谷氨酸或Glx水平降低（Arnone等人，2015年；Benson等人，2020年；Hasler等人，2007年；Lener等人，2017年；Luykx等人，2012年；Moriguchi等人，2019年）或升高（Godlewska等人，2017年；Kantrowitz等人，2021年）。然而，在有睡眠延迟或失眠的年轻抑郁症患者中，ACC和顶枕叶皮层的Glx水平升高（Naismith等人，2014年；Meyerhoff等人，2014年）。在失眠患者中，背外侧前额叶皮层的Glx水平也高于对照组（Spiegelhalder等人，2016年）。

同样，在没有睡眠障碍的MDD患者中，某些区域的GABA水平降低（Alcaro等人，2010年；Northoff和Sibille，2014年；Sanacora等人，2004年；Schür等人，2016年）或无差异（Benson等人，2020年；Brennan等人，2017年；Godlewska等人，2017年；Kelly等人，2009年；Walter等人，2009年）。然而，与对照组相比，患有失眠或睡眠质量差的抑郁症患者在多个脑区的GABA浓度较低（Bhagwagar等人，2008年；Goddard，2016年；Meyerhoff等人，2014年；Park等人，2020年；Plante等人，2012a；Plante等人，2012b；Rosso等人，2014年；Sanacora，2010年；Winkelman等人，2008年）。此外，研究发现失眠患者的GABA水平也较低（Plante等人，2012a；Winkelman等人，2008年）。

综上所述，较高的谷氨酸/Glx水平分别与MDD中的疲劳、失眠和睡眠障碍相关。较低的GABA水平与MDD中的失眠和睡眠障碍相关，但尚未研究其与疲劳的关系。单独研究谷氨酸/Glx和GABA在MDD中的作用结果不一，这可能是由于睡眠/疲劳程度不同所致。因此，本研究旨在精确评估疲劳与抑郁、睡眠及这些神经递质之间的关系。具体来说，我们探讨抑郁严重程度和/或GABA能系统和谷氨酸能系统是否介导了睡眠与疲劳之间的关系。之所以采用中介模型，是因为虽然有证据表明谷氨酸/Glx、GABA和抑郁严重程度与睡眠和疲劳存在差异性关联，但尚不清楚这些变量是否作为睡眠影响疲劳的中介机制。

Glx和GABA的水平通过¹H-MRS测定。尽管先前的研究结果因区域而异，但选择ACC作为研究对象是因为它与MDD和睡眠都有关（Kantrowitz等人，2021年），并且由于其连接性和对边缘系统、下丘脑及奖赏相关区域的调控作用，在情绪和焦虑障碍的病理生理学中起着关键作用（Stevens等人，2011年）。具体而言，ACC中的谷氨酸能活动与MDD症状、睡眠障碍以及对睡眠剥夺的反应有关（Artigas等人，2021年；Bains和Abdijadid，2022年；Hefti等人，2013年；Mariani等人，2021年；Wolf等人，2016年）。此外，MDD患者的ACC亚区在静息状态下的功能连接性异常（Wu等人，2022年）。我们假设抑郁严重程度以及ACC中的Glx和GABA水平介导了MDD中的睡眠与疲劳之间的关系。具体来说，我们认为睡眠减少、抑郁症状加重、Glx升高和GABA水平降低会导致疲劳增加。本研究的结果可能有助于揭示针对睡眠障碍是否能够独立于抑郁严重程度的变化来缓解MDD中的疲劳。

参与者

石溪大学机构审查委员会批准了这项研究。参与者由受过培训的临床医生和临床评估员进行筛选。所有参与者都参与了另一项使用正电子发射断层扫描（PET）和磁共振成像（MRI）的随机双盲临床试验，该试验研究了艾司西酞普兰（Hill等人，2021年）。该试验的PET、结构/扩散MRI和活动记录结果已发表。

参与者

共有85名符合DSM-IV标准的当前MDD患者通过广告招募并接受了影像学检查。其中9名参与者因睡眠时长或疲劳信息不完整而被排除。剩余的76名参与者（中位年龄：23.5±14.2岁，54名为女性）中，6人的睡眠效率值不可靠（>100%），5人的¹H-MRS影像数据不可靠，仅在其有效数据可用的分析中使用了这些数据。参与者信息见表1。

睡眠时长/效率与疲劳的关系

如表1所示，没有……

讨论

先前的研究表明，抑郁症患者的疲劳程度高于其他疾病患者或非抑郁对照组（Anderson等人，2003年）。与这一发现一致，在本研究中，超过60%的抑郁症患者几乎每天都会感到疲劳。然而，抑郁症中的疲劳机制尚未完全明了。具体来说，目前尚不清楚抑郁症中的疲劳是由于睡眠质量差、抑郁严重程度还是其他原因引起的。

结论

据我们所知，这是首次研究ACC中的GABA+和Glx与抑郁、疲劳和睡眠之间的关系。与之前在非抑郁对照组中的研究不同，在这些抑郁症患者中，睡眠或疲劳与ACC中的GABA+或Glx均无显著关联。这表明MDD患者中脑代谢物与睡眠/疲劳之间的关系可能更为复杂，需要进一步研究。重要的是，研究结果表明……

作者贡献声明

萨米尔·巴特赫贾（Samir Batheja）：撰写初稿、进行正式分析、概念构思。杨杰（Jie Yang）：撰写、审稿与编辑、进行正式分析、数据管理。廖云汉（Yunhan Liao）：撰写、审稿与编辑、进行正式分析、数据管理。温格勒·肯（Ken Wengler）：撰写、审稿与编辑、软件操作、方法学设计。何翔（Xiang He）：撰写、审稿与编辑、软件操作、方法学设计。艾莉·法尔扎娜·Z（Farzana Z. Ali）：撰写、审稿与编辑、软件操作、方法学设计、进行正式分析、数据管理。罗森斯基·拉塞尔（Russell Rozensky）：撰写、审稿与编辑。克里斯汀（Christine DeLorenzo）：

资助

本研究由美国卫生与公共服务部| NIH | 国家精神卫生研究所（NIMH）（R01MH104512）、大脑与行为基金会以及纽约州教师发展基金资助。

利益冲突声明

所有作者均声明没有生物医学财务利益或潜在的利益冲突。

致谢

我们感谢石溪大学医学院生物统计咨询核心团队提供的生物统计咨询和支持。