揭示雄性小鼠对腐败食物气味的防御反应机制：鼻-脑轴介导的干呕与厌恶行为神经环路解析

《Nature Communications》：A nose-to-brain axis for spoiled food odor-triggered defensive responses in male mice

本研究针对腐败食物气味如何触发防御性行为这一科学问题，通过多学科技术手段系统解析了雄性小鼠对2-甲基丁酸(2MBA)气味的神经响应机制。研究人员发现了一条从嗅觉上皮到前梨状皮层(aPir)再到丘脑背内侧核(MD)的神经通路，特异性介导干呕样行为；同时鉴定了另一条平行通路aPir→伏隔核(NAc)负责气味厌恶形成。该研究首次完整揭示了腐败食物气味触发防御反应的"鼻-脑轴"神经机制，为理解感觉-运动整合提供了新视角，也为开发基于嗅觉的代谢紊乱治疗策略奠定了理论基础。

　　

当我们闻到变质食物的酸臭味时，会本能地产生恶心、干呕等防御反应，这是人体避免摄入有害物质的保护机制。然而，这种看似简单的生理反应背后，隐藏着复杂的神经调控机制。长期以来，科学家们对腐败食物气味如何通过神经系统触发防御行为的完整通路知之甚少。特别是在实验研究中，由于小鼠缺乏呕吐反射，相关神经机制的研究一直面临挑战。

近日，中国科学技术大学张智团队在《Nature Communications》发表的研究成果，首次系统阐明了雄性小鼠对腐败食物气味的神经响应机制。研究人员发现，特定腐败气味分子可通过"鼻-脑轴"激活两条独立的神经通路，分别调控生理性干呕样行为和心理性厌恶反应。这一发现不仅深化了我们对嗅觉引导的防御行为的理解，也为开发针对代谢性疾病的新型治疗策略提供了理论依据。

研究人员运用了多项关键技术方法：通过病毒神经环路追踪技术解析神经连接；利用在体多通道电生理记录和光纤光度法监测神经元活动；采用微内窥镜钙成像在单细胞水平观察神经响应；结合化学遗传学和光遗传学进行神经环路功能操控；使用肌电图记录肌肉活动验证行为表现。实验对象为C57BL/6J、CaMK2-Cre等转基因小鼠品系。

2-甲基丁酸(2MBA)触发干呕样行为和厌恶反应

研究人员首先建立了一套小鼠气味诱发行为范式，发现2MBA（一种典型的腐败食物气味分子）能特异性诱发小鼠张口动作，类似于人类的干呕行为。

肌电图记录显示，这些张口动作伴随着膈肌和腹外斜肌活动的显著增强，证实其为真正的干呕样行为。此外，条件性位置厌恶实验表明2MBA还能引发心理厌恶反应。通过锌硫酸诱导的嗅觉缺失模型，研究人员确认这些行为反应依赖于完整的嗅觉功能。

2MBA激活前梨状皮层谷氨酸能神经元(aPir^Glu)

运用FosTRAP2技术标记被2MBA激活的神经元，研究发现嗅觉信号主要从前梨状皮层(aPir)传递。免疫荧光染色显示85.1%的激活神经元为谷氨酸能类型。

微内窥镜钙成像发现30%的aPir神经元特异性响应2MBA刺激。化学遗传学抑制这些被2MBA激活的aPir^Glu神经元后，干呕样行为和厌恶反应均显著减弱，表明这些神经元在防御行为中起关键作用。

2MBA激活的aPir^Glu神经元投射至丘脑背内侧核(MD)

病毒追踪显示aPir^Glu神经元广泛投射至多个脑区，其中MD和NAc在2MBA刺激下表现出强烈激活。

跨单突触逆行追踪和脑片电生理记录证实，aPir^Glu神经元与MD中的谷氨酸能神经元(MD^Glu)形成功能性兴奋性连接，该连接可被AMPA受体拮抗剂DNQX阻断。

2MBA激活的aPir^Glu神经元投射至伏隔核(NAc)

类似地，研究人员发现aPir^Glu神经元也投射至NAc中的GABA能神经元。

逆行追踪显示75.44%的aPir神经元分别投射至MD或NAc，表明这两条通路主要由不同的神经元群体构成，可能介导不同的行为输出。

鼻→OB→aPir→MD通路控制2MBA触发的干呕样行为

在体电生理记录发现，干呕样行为与MD神经元放电频率增加显著相关，而NAc神经元无此变化。

光纤光度法和微内窥镜成像均显示，aPir→MD通路在干呕样行为期间特异性激活。化学遗传学抑制或光遗传学激活该通路可分别抑制或诱发干呕样行为，证实其必要性和充分性。

鼻→OB→aPir→NAc通路控制2MBA触发的厌恶反应

钙信号记录表明，aPir→NAc通路在条件性位置厌恶测试中特异性激活，而与干呕行为无关。

特异性操控该通路可调节厌恶反应而不影响干呕样行为，证明其独立的功能作用。

定义MD→VLPAG→VRG→呼吸肌通路

伪狂犬病毒逆行追踪发现，MD通过腹外侧导水管周围灰质(VLPAG)投射至腹侧呼吸组(VRG)，最终支配膈肌和腹外斜肌。

光遗传学激活MD→VLPAG通路可诱发干呕样行为和肌肉活动，完整揭示了从大脑到肌肉的调控通路。

这项研究首次完整揭示了腐败食物气味触发防御反应的神经机制，提出了一个多功能的"鼻-脑轴"模型。该模型阐明了一个精细的神经环路组织：嗅觉信息通过aPir^Glu神经元分流至MD和NAc，分别调控生理性干呕样行为和心理性厌恶反应。这种并行处理机制确保了机体能够快速启动多层次的防御反应，有效避免有害物质摄入。

从转化医学视角，该研究为理解嗅觉调节代谢稳态提供了新见解。研究表明，正常食物气味可调节脂质动员和胰岛素抵抗，而腐败食物气味通过触发防御行为维护代谢平衡。这为开发基于气味的代谢性疾病治疗策略提供了理论依据，特别是针对肥胖治疗药物常见呕吐副作用的新型干预手段。此外，研究揭示的"鼻-脑轴"机制为通过鼻内神经调控治疗代谢紊乱提供了新思路。

该研究的创新性在于首次在分子、细胞和环路水平系统解析了腐败食物气味触发防御行为的完整神经通路，填补了感觉-运动整合研究领域的重要空白。不仅深化了对嗅觉系统功能组织的理解，也为探索其他嗅觉引导的本能行为奠定了方法论基础。未来基于这些发现，可能开发出针对化疗、妊娠等相关呕吐症状的非药物干预新策略，具有重要的临床转化潜力。