不同抗抑郁疗法作用于共同脑网络：神经影像学揭示抑郁症治疗新靶点

《Nature Communications》：Distinct antidepressant therapies act on a common brain network

本研究针对抑郁症治疗机制不明确的难题，通过创新性提出“治疗网络映射”方法，整合16项纵向神经影像实验数据，发现药物治疗、电休克疗法(ECT)和磁 seizure 疗法(MST)三种不同疗法均作用于以杏仁核为核心节点的共同脑网络(DTN)。该网络经临床前实验验证具有因果作用，且与抑郁风险基因、神经递质分布及认知功能网络显著相关，为优化rTMS等精准治疗提供了重要靶点。

　　

在全球健康危机背景下，抑郁症作为导致残疾和过早死亡的主要因素，其治疗面临严峻挑战。虽然药物治疗和心理治疗是一线方案，但约30%患者对现有治疗无效，且起效通常需要数周至数月时间。更令人困惑的是，不同抗抑郁疗法（包括电休克疗法ECT、重复经颅磁刺激rTMS等）在神经机制层面呈现出高度异质性的研究结果——有的显示海马-杏仁核复合体的体积变化，有的报道全脑广泛性改变。这种机制不明的现状严重阻碍了精准治疗的发展。

为破解这一难题，安徽医科大学王文礼教授团队在《Nature Communications》发表的最新研究，创新性地提出了“治疗网络映射”方法论。通过分析16项纵向神经影像实验（涵盖533例抑郁症患者），发现尽管不同疗法引起的脑结构变化位置各异，但这些变化均汇聚于一个以双侧杏仁核为核心节点的共同脑网络——抑郁症治疗网络(DTN)。

研究团队采用多维度验证策略：在回顾性临床验证中，DTN与独立队列的皮层厚度变化网络高度吻合（r=0.67±0.17）；在个体水平验证中，94例抑郁症患者的脑网络变化与DTN的空间相关性显著高于帕金森病患者对照组；最具说服力的是前瞻性动物实验，通过在大鼠杏仁核注射muscimol抑制神经活动，成功阻断了电休克疗法(ECS)的抗抑郁效应，证实了DTN节点的因果作用。

机制探索发现DTN与90个抑郁风险基因表达网络空间相关，这些基因富集于“免疫应答正调控”“细胞形态发生”等6个生物学过程。同时DTN与8种神经递质系统（包括多巴胺D1/D2受体、5-羟色胺转运体等）分布高度匹配。认知网络分析显示DTN与精神运动迟缓网络正相关，与记忆、执行功能网络负相关，这解释了ECT治疗中常见的认知副作用。

值得注意的是，DTN展现出强大的泛化能力：11个深部脑刺激(DBS)靶点和13个rTMS治疗靶点均显著落入该网络。在24例难治性抑郁症患者中，rTMS治疗后DTN内部功能连接增强程度与汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)评分改善呈正相关(r=0.56)，且这种关联具有症状特异性。

关键技术方法包括：基于652名健康人群静息态功能磁共振(rs-fMRI)构建规范连接组；采用局部-网络映射法将灰质体积(GMV)变化坐标转化为全脑网络；通过敏感性和特异性分析确定网络核心节点；使用Moran检验校正空间自相关；利用Allen人脑图谱和PET神经递质数据进行多组学注释。

研究结果

共同网络 modulated by distinct therapies

144个治疗后GMV增加坐标通过局部-网络映射分析，发现16个实验均与左杏仁核亚区存在共同连接（100%重叠）。双侧岛叶、海马、旁海马和杏仁核的连接一致性超过85%。特异性分析显示这些连接显著区别于随机网络和非抑郁网络(P_FWE<0.05)。

Retrospective clinical validation

皮层厚度(CTh)研究独立验证显示，抑郁实验组与DTN的空间相关性(0.67±0.17)显著高于非抑郁组(0.11±0.20)。个体水平分析中，两个抑郁症队列(AHMU和USTC)的脑网络与DTN相关性(0.39-0.47)显著高于帕金森病对照组(0.14)。

Prospective preclinical validation

大鼠抑郁模型实验显示，双侧基底外侧杏仁核(BLA)注射muscimol可完全阻断ECS的治疗效果（实验组治疗前后无统计学差异），而盐水对照组immobility time显著降低(P=6×10^-5)。

Genetic and molecular mechanism

DTN与218个抑郁风险基因中的90个基因表达网络显著相关(P_FDR<0.05)，这些基因富集于神经可塑性相关通路。8种神经递质系统（包括5-HT_1AR、DAT等）与DTN呈现显著空间对应。

Cognition relevance

21个认知网络与DTN正相关（主要涉及精神运动功能），24个网络呈负相关（涉及记忆和执行功能），这与ECT的临床效应谱高度一致。

Generalizability

DBS靶点在DTN中的功能连接值(14.3±7.7)显著高于随机网络(P=0.008)。rTMS治疗后DTN内部连接变化与抑郁症状改善特异性相关，与其他症状量表无显著关联。

讨论与结论

本研究通过创新性的网络视角，成功解决了抑郁症治疗机制研究中的异质性难题。首次证实五种主要抗抑郁疗法（药物、ECT、MST、DBS、rTMS）均通过调控共同脑网络发挥疗效。DTN不仅经受了多层级验证，其与基因、递质、认知的多维度关联更揭示了跨尺度作用机制。

临床转化价值尤为突出：DTN为优化rTMS靶点选择提供了生物学依据，未来可基于个体化功能连接组实现精准刺激。杏仁核作为网络核心节点的发现，为开发闭环神经调控技术指明了方向。研究也存在一定局限：心理治疗因缺乏符合标准的影像研究未能纳入；DTN主要基于结构塑性建立，未来需整合功能塑性证据；理想验证应开展DTN引导与常规定位的随机对照试验。

总之，该研究确立了抑郁症治疗的共同网络机制，为理解不同疗法的统一作用原理提供了新范式，标志着抑郁症治疗从经验性干预向靶向调控的重要转变。