《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：YY1 in four dimensions: From context-dependent transcription factor to spatiotemporal gene regulator
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YY1作为多功能转录因子，在胚胎发育、细胞稳态及癌症中发挥双向作用，调控转录、表观遗传及昼夜节律网络，其失调与疾病发生相关，为精准肿瘤学提供新靶点。
Silvia Vivarelli|Luca Falzone|Concettina Fenga|Massimo Libra
意大利墨西拿大学生物医学与牙科科学系，形态与功能成像专业，职业医学组，98124墨西拿
摘要
YY1是一种多功能转录因子，其调控机制涉及转录、转录后和翻译后三个层面，展现出显著的情境依赖性可塑性。在YY1缺陷小鼠模型中进行的多项研究强调了它在胚胎发生、器官发生和细胞稳态中的关键作用，而其在成年期的失调则易引发多种慢性疾病。在癌症中，YY1具有双向功能，根据细胞环境和肿瘤类型的不同，它既可以作为致癌基因也可以作为肿瘤抑制因子，并重塑转录和表观遗传网络。新兴证据进一步表明YY1是一种受生物钟调控的基因，能够调节昼夜节律转录，连接增强子-启动子之间的通信、染色质状态以及基因表达的时间维度。在这种情况下，其失调将昼夜节律紊乱与致癌信号传导联系起来，突显了它作为诊断和预后生物标志物以及治疗靶点的重要意义，从而凸显了其在精准肿瘤学中的重要性。
引言
Yin Yang 1（YY1）是一种属于GLI-Krüppel家族的锌指蛋白的多效性转录因子[1]。YY1在进化上具有高度保守性，从果蝇（Pho）到哺乳动物都存在较高的序列和功能同源性，这表明它在基因调控中的基础作用[2][3][4]。它在脊椎动物细胞中普遍表达，并在发育、细胞增殖、生长、分化、细胞周期进展、DNA修复和细胞凋亡等众多生物学过程中发挥关键作用[5]。
YY1的多效性主要归因于其根据分子环境和相互作用伙伴的不同，能够充当转录激活因子、抑制因子或DNA结合蛋白[6]。这种功能多样性使其不仅在正常细胞生理过程中至关重要，也在肿瘤发生等病理过程中发挥重要作用，因此理解其多样的调控机制十分必要[7]。
动物研究表明，YY1突变会破坏其调节对胚胎和出生后发育至关重要的基因程序的能力。Donohoe及其同事的开创性研究表明，小鼠中YY1的完全缺失会导致早期胚胎死亡[8]。最近在人类中发现，YY1直接参与了一种罕见的常染色体显性神经发育障碍——Gabriele-de Vries综合征（GADEVS）的发病机制，该综合征首次报道于2017年，由YY1基因序列中的致病性变异引起，迄今为止已报告29例患者[9]。
在GADEVS中，YY1突变通常是新生突变，通常通过缺失或功能丧失变异（包括错义突变、无义突变、移码突变、小片段缺失和起始密码子突变）导致单倍体不足，这些突变最常影响外显子1、4和5。这些改变减少了功能性YY1蛋白的量，从而引发特征性的临床表现[9]。多项研究表明，YY1的缺失通过改变表观遗传景观来影响全局基因调控[10]。这些表观遗传紊乱可能解释了GADEVS患者中观察到的广泛表型表现[11]。
最初发现GADEVS的研究团队采用患者来源的2D和3D神经元模型进行了多模态研究，发现YY1突变（由其锌指结构域的截短或错义变异引起）会损害神经前体细胞的发育能力和终末神经元分化，导致细胞结构紊乱，并在星形胶质细胞中引发非自主的促炎反应[12]。这些发现确立了YY1剂量在神经发育中的关键调控脆弱性，并为GADEVS的发病机制提供了详细的机制见解，对未来治疗干预具有指导意义[12]。
临床上，GADEVS表现为智力障碍、整体发育迟缓、颅面畸形、低出生体重、肌张力低下、喂养问题以及影响多个器官系统的先天缺陷[13]。神经影像学检查常显示非特异性异常，包括髓鞘形成延迟、皮质发育不良、脑室扩张和胼胝体缺陷[14]。受影响个体还常见宽额、小颌、面部不对称和耳部畸形等颅面特征[15]。几乎所有病例都存在语言和运动发育迟缓，约一半病例伴有自闭症、多动症或焦虑等行为问题[16][17][18][19]。此外，内分泌异常、心脏缺陷和肌肉骨骼异常等特征进一步增加了该综合征的表型异质性[18][19][20]。
GADEVS的诊断通过分子遗传学检测确定。治疗主要是对症治疗，包括早期的神经发育支持。大多数病例为新生突变，但由于可能存在嵌合现象，仍有1%的复发风险。随着病例数量的增加，基因型-表型关系的理解以及未来治疗方法的探索将得到改善[10]。
鉴于YY1在人类发育中的核心作用，本文旨在阐明其在生理过程中的多方面贡献，其在癌症发生和进展中的双重且常常矛盾的作用，以及在生物过程时间调控中的新兴重要性。在生物钟学的框架下，YY1在细胞程序和昼夜节律调控之间起到了关键桥梁作用，为揭示疾病机制和开发新型靶向治疗策略提供了新的途径。
YY1的分子特征及其表达的多层次调控
YY1基因最早于1991年由多个研究小组克隆，各研究小组赋予了不同的名称，如NF-E1、Delta和YY1，后者由Shi等人命名，以反映其作为转录激活因子或抑制因子的双重调控作用[1,21,22]。YY1基因位于14号染色体14q32.2区域，靠近端粒，全长超过40千碱基对，包含五个外显子。其前体mRNA经过加工后形成3159个核苷酸的成熟转录本，其中包括480个核苷酸的5’非翻译区（5’-UTR）和编码序列
YY1的多效性调控功能
如上所述，YY1的调控功能高度依赖于具体情境，可受翻译后修饰、辅因子可用性、染色质可及性或基因组空间构型的影响[42]。这种适应性源于其独特的序列特异性DNA结合能力、动态蛋白质相互作用、表观遗传机制的招募，以及最终组织三维基因组结构的能力[31]。
YY1直接调控
小鼠模型中的YY1缺陷：从胚胎发生到疾病
人类中YY1的单倍体不足会导致GADEVS，而在小鼠中，YY1的完全缺失会导致胚胎死亡，这表明了这种转录因子的关键性和剂量敏感性[8]。早期研究显示，YY1缺陷的纯合胚胎在着床期就会因卵泡形成缺陷而死亡；部分缺失则会导致生长受限和神经管缺陷[8]。后续的YY1敲除（KO）和敲低（KD）模型揭示了YY1在不同生理过程中的广泛且情境依赖性的需求
YY1在癌症中的双向作用
虽然YY1的缺失会损害谱系分化、器官发生和代谢，但其过表达也会造成有害影响，驱动异常的细胞程序。这种双重性在癌症中尤为明显，因为YY1经常出现失调[124]。尽管大多数肿瘤都表现出YY1的过表达，但也有一些病例显示其表达下调，表明其在肿瘤发生中的情境依赖性[74]。除了在肿瘤细胞内在程序中的作用外，YY1还参与
YY1与生物钟学
上述多层次的调控机制表明了YY1表达控制的复杂性，超出了将其简单归类为组成型转录因子的传统范畴[31]。正在进行的研究继续探索YY1的动态调控机制，特别是在癌症等病理条件下，其表达经常失调，以及在昼夜生物学等新兴领域中，YY1可能与节律性基因表达网络相互作用以调节
结论与展望
总体而言，本文的研究结果将YY1从一个情境依赖的转录因子提升为一个范例，展示了调控蛋白如何整合基因调控的空间和时间维度。在分子层面，这种多功能转录因子的多层次调控机制（涵盖转录、转录后和翻译后过程）赋予了其卓越的可塑性，使其在发育、组织稳态和疾病过程中发挥特定作用。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究工作。
