童年逆境、代偿性负荷以及儿童期和成人期发病的多发性硬化症中的表观遗传特征

《Brain Communications》：Childhood adversity, allostatic load, and epigenetic signatures in pediatric and adult-onset multiple sclerosis

童年逆境与多发性硬化症临床特征及表观遗传关联研究。纳入60例MS患者（30例POMS、30例AOMS），评估童年逆境（ACEs问卷、家庭社会经济因素）与症状负担、EDSS评分及表观遗传（DNA甲基化）关联。结果显示童年逆境与症状加重（p=0.001）及神经残疾（EDSS升高，p=0.028）显著相关，代偿负荷无差异，但POMS和AOMS患者表观遗传修饰呈反向变化，提示年龄相关病理机制差异。

　　

摘要

越来越多的研究认为，童年时期的逆境是影响神经系统疾病发展及疾病严重程度的关键因素，包括多发性硬化症（MS）这种神经免疫性疾病。虽然先前的研究已经将早期逆境与MS的易感性和更严重的疾病表现联系起来，但其背后的生物学机制仍不明确。本研究探讨了童年逆境与MS临床特征之间的关联，重点关注两种潜在的致病机制：代偿性负荷（allostatic load）和表观遗传修饰（epigenetic modifications）。

我们评估了60名连续入组的MS年轻患者，其中30人为儿童期发病（POMS），30人为成人期发病（AOMS）。在纳入这项横断面研究时，患者的平均患病时间为6年。POMS患者的平均年龄为22.09岁（标准差2.66岁），AOMS患者的平均年龄为32.41岁（标准差2.19岁）。62%的参与者为女性。童年逆境通过一系列综合指标来定义，这些指标包括个人经历、家庭状况和社会经济因素，通过“不良童年经历”（Adverse Childhood Experiences, ACEs）问卷、父母的教育水平以及童年时期的家庭收入来衡量。临床评估内容包括患者自报的MS症状负担（使用SymptoMScreen问卷）以及神经科医生根据患者入组时的神经系统检查结果使用扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）评估的残疾程度。同时，还检测了循环中的代偿性负荷生物标志物和全基因组表观遗传特征（通过RRBS技术进行DNA甲基化分析；使用还原型亚硫酸氢盐测序技术）。

具有高程度童年逆境史的患者，其自报的MS症状负担显著更重（p=0.001），神经科医生评估的残疾评分也更高（p=0.028），这一现象与疾病的持续时间或治疗开始的时间无关。童年逆境与循环中的代偿性负荷生物标志物之间没有显著差异。尽管童年逆境与整个队列的总体表观遗传变化无关，但分层分析显示，在MS发病年龄不同的人群中甲基化模式存在差异：具有童年逆境的POMS患者表现出DNA甲基化增加，而具有童年逆境的AOMS患者则表现出甲基化减少。观察到的临床和生物学差异无法用症状出现到治疗开始之间的时间差来解释。

我们的研究结果表明，童年逆境与MS年轻患者的症状负担和神经功能障碍增加有关。根据MS发病年龄的不同，童年逆境可能以不同的方式影响表观基因组，这可能对疾病的进展和治疗敏感性产生影响。这些结果支持了童年逆境在MS发病机制中的生物学作用，并强调了需要采取考虑年龄和暴露因素的方法来理解MS的整个生命周期中的发病机制。

图形摘要

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