《Experimental Eye Research》：Oxidative Stress in Glaucomatous Retinal Ganglion Cell Injury: Mechanisms and Neuroprotective Strategies
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青光眼以视网膜神经节细胞不可逆损伤为核心，氧化应激通过线粒体功能障碍、神经炎症及补体失调加剧病理进程。本文系统评估抗氧化干预（如维生素B3）和酶抑制疗法，探讨单细胞多组学技术揭示的细胞亚群机制，指出临床转化需解决动物模型与人体试验的鸿沟。
徐彦志|余佩瑶|谢一凡|杨俊泽|吴建波|凌凌|周伟
南京中医药大学，中国南京210023
摘要
青光眼是全球导致不可逆失明的主要原因之一。该疾病的特点是视网膜神经节细胞（RGCs）逐渐丧失，最近的证据表明氧化应激在发病机制中起着关键作用。在这篇综述中，我们系统地探讨了氧化应激在RGC损伤发病机制中的作用，包括线粒体功能受损、神经炎症、补体系统失调以及眼内压（IOP）升高。随后，我们评估了目前针对这些途径的神经保护策略，特别强调了直接抗氧化疗法和抑制氧化应激途径中特定酶的方法。此外，我们还讨论了借助单细胞多组学等新方法取得的最新进展。然而，在临床前模型中取得的令人鼓舞的结果与临床试验中的成功率之间存在显著差距，这种脱节指出了未来研究的重要方向。
引言
青光眼是一系列进行性眼部疾病的总称，其特征是视网膜神经节细胞（RGCs）逐渐退化、视神经结构受损以及相应的视野丧失，它是全球不可逆失明的主要原因之一。据预测，到2040年，全球青光眼患病人数将达到1.118亿（Tham等人，2014年）。其病理核心是RGC凋亡，而氧化应激在这一过程中起着至关重要的作用（Fan Gaskin等人，2021年）。
多种由氧化应激引发的病理机制可能参与了青光眼的损伤过程。特别是线粒体功能障碍、神经炎症、补体系统失调和眼内压（IOP）升高与疾病进展有关（Chua等人，2012年；Kang等人，2021年；Tezel等人，2010年；Zeng等人，2023年）。尽管这些机制日益明确，但目前仍缺乏一个统一的框架来整理这些机制、评估治疗策略并指出转化研究的障碍。这种缺乏阻碍了我们对疾病过程的全面理解，也妨碍了神经保护策略的系统性开发。青光眼的临床治疗主要集中在降低眼内压上。鉴于视觉的不可逆丧失是由于RGCs死亡所致，因此神经保护策略具有重要的治疗潜力。因此，本文综述了现有的抗氧化干预策略以及靶向酶抑制剂的应用。
部分内容摘录
线粒体功能障碍
在RGCs中，线粒体在细胞体部和轴突中都执行着重要功能。RGCs具有较大的细胞体、广泛的轴突分支，并且需要持续、高频地传递视觉信号，这导致其对ATP的需求远高于许多其他神经元（Casson等人，2021年；Zhou等人，2019年）。尤其是在其长而未髓鞘化的视网膜内轴突中，这一需求尤为显著。这些轴突需要大量能量来维持动作电位。
维生素B3
维生素B3被认为是一种非常有前景的神经保护策略。其独特之处在于它能够通过提高细胞内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）水平来增强RGC的新陈代谢和抗氧化能力（Williams等人，2017年）。NAD+是能量稳态和细胞氧化还原反应中不可或缺的辅酶，其缺乏已被证实与多种神经退行性疾病的发病机制有关，包括青光眼（
单细胞多组学在机制解析和靶点发现中的应用
单细胞多组学方法（如scRNA-seq和snRNA-seq）通过允许在单个细胞水平上进行分析，正在改变青光眼的研究方式。单细胞图谱的构建揭示了视网膜色素上皮（TM）中功能异质性的细胞亚型（Tolman等人，2025年）。除了结构组织外，多组学整合结合了全基因组关联研究（GWAS）、表达/剪接数量性状（e/sQTL）和snRNA-seq数据，系统地识别了相关特征讨论
本文综述中介绍的神经保护方法在作用机制、研发进展以及证据支持程度方面存在很大差异。其中，维生素B3在临床应用方面似乎最为成熟。扎实的临床前研究支持其使用，早期临床试验也表明它可能有助于保护青光眼患者的功能和结构。另一方面，像维生素E和CoQ10这样的抗氧化剂在动物实验中效果较好
结论
本文综合了现有证据，将氧化应激视为青光眼RGC损伤的核心机制，强调了机械应力、线粒体功能障碍和神经炎症之间的联系。然而，所研究的神经保护策略在转化应用阶段存在很大差异。鉴于这一现状，未来研究可能需要更加关注转化研究的进展，而不仅仅是新方法的发现。下一步的紧迫任务可能是开发慢性疾病模型。
CRediT作者贡献声明
吴建波：撰写与编辑、验证、研究设计、资金筹集。凌凌：验证、监督、资源协调、方法学设计、研究设计、资金筹集、数据分析、数据管理、概念构思。徐彦志：撰写与编辑、初稿撰写、数据可视化、监督、软件应用、概念构思。杨俊泽：撰写与编辑、项目管理、数据分析。谢一凡：撰写与编辑
未引用参考文献
Amankwa等人，2023年；Dammak等人，2021年；Liu等人，2007年。数据可用性声明
本文为综述文章，未生成或分析新的数据。
