《BMJ Mental Health》：Efficacy of rTMS combined with tDCS in patients with major depressive disorder with anxiety: a randomised, double-blind, sham-controlled study
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本研究首次通过随机双盲对照试验证实，rTMS与tDCS联合疗法在改善MDD患者抑郁及焦虑症状方面显著优于单模式刺激或假刺激，联合组焦虑缓解率达82.83%（p=0.014），且安全性良好。该方案为MDD共病焦虑提供了创新性神经调控策略，对临床实践具有重要指导意义。
背景
重度抑郁症（MDD）是一种以显著持久的情绪低落、思维迟缓、动机减弱和躯体症状为特征的精神疾病。世界卫生组织数据显示全球约3.8%人口受抑郁症影响。值得注意的是，约75%的MDD患者同时患有广泛性焦虑障碍，此类共病焦虑的抑郁症患者对标准抗抑郁药物反应较差，病程更长且预后不佳。现有药物治疗方案存在耐药性及副作用问题，而苯二氮?类药物增强策略则存在依赖风险和认知损害限制。非侵入性脑刺激（NIBS）技术中的重复经颅磁刺激（rTMS）和经颅直流电刺激（tDCS）作为新兴物理干预手段，分别被证实对抑郁症具有疗效：rTMS通过磁场脉冲诱发脑内电流调节神经功能，tDCS则通过微弱直流电调节皮层神经元可塑性。前期研究表明，两种技术在神经系统疾病（如帕金森病、脑卒中）及健康人群中联合应用可产生协同增效作用，但其在精神疾病领域特别是针对MDD共病焦虑症状的疗效尚未经随机对照试验系统评估。
目的
本研究旨在通过随机双盲假刺激对照试验，明确rTMS、tDCS及二者联合方案对伴焦虑症状的MDD患者的抑郁及焦虑症状改善效果，并评估治疗应答率、缓解率及安全性指标。
方法
研究于2021年11月至2023年12月纳入三家医院住院部的240例符合DSM-5诊断标准的MDD共病焦虑患者，随机分为四组：A组（主动rTMS+主动tDCS）、B组（主动rTMS+假tDCS）、C组（假rTMS+主动tDCS）及D组（假rTMS+假tDCS）。所有干预均在原有药物治疗基础上进行，治疗方案为每周5次、持续2周共10次刺激，其中tDCS采用2mA电流刺激双侧背外侧前额叶皮层（DLPFC），阳极置于左DLPFC，阴极置于右DLPFC；rTMS以10Hz频率刺激左DLPFC靶点。主要结局指标为治疗2周后汉密尔顿抑郁量表（HDRS-24）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA-14）评分变化，次要结局包括4周随访评分、焦虑应答率（HAMA评分降低≥50%）和缓解率（HAMA<7）。统计分析采用意向性治疗（ITT）原则，使用混合设计方差分析及χ2检验进行组间比较。
结果
共200例患者完成试验，四组基线人口学及临床特征无显著差异。ITT分析显示：
- 1.
抑郁症状改善：混合方差分析发现组别、时间及交互作用均显著（F交互=3.40, p=0.003）。治疗后2周，A组HDRS评分降低显著优于C组（p=0.016）和D组（p<0.001），B组评分亦低于D组（p=0.016）；至4周随访时，A组仍显著优于D组（p=0.005）。
- 2.
焦虑症状改善：HAMA评分存在显著组别×时间交互作用（F交互=3.20, p=0.004）。2周时A组HAMA评分降低显著优于D组（p=0.003），B组（p=0.023）和C组（p=0.022）亦优于D组；4周时A组评分显著低于B组（p=0.024）、C组（p=0.024）和D组（p<0.001）。
- 3.
临床应答率：治疗后2周，A组焦虑应答率最高（82.83%），显著高于C组（风险差RD=21.08%）和D组（RD=29.17%），缓解率（26.17%）显著高于D组（RD=20.50%）。四组均未报告严重不良事件。
讨论
本研究首次证实rTMS与tDCS联合治疗对MDD共病焦虑患者具有协同增效作用，其机制可能涉及tDCS预刺激对左DLPFC的神经可塑性调节作用，从而增强后续rTMS对前额叶-边缘系统神经环路的调控效能。联合疗法通过延长单日刺激时间、增加刺激靶点，实现对双侧半球功能连接的双重调节，进而快速改善焦虑症状。值得注意的是，联合组在随访期仍保持显著优势，提示该方案可能诱导了持久性神经可塑性改变。研究局限性包括未控制药物使用的潜在混杂效应、缺乏神经机制探索及样本来源单一性等。
临床意义
rTMS-tDCS联合方案为MDD共病焦虑提供了安全有效的非药物治疗新选择，未来需进一步优化刺激参数（频率、电流强度、电极配置），并结合神经影像学及电生理指标深入解析其作用机制。
