《Annals of Medicine and Surgery》：Orexin receptor 2 agonists: a pathophysiologic approach to narcolepsy type 1
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NT1治疗存在症状缓解但未针对病因。OX2R激动剂如TAK-994通过恢复orexin信号改善猫抓病和日间嗜睡，但因肝毒性终止。TAK-861优化结构，减少肝毒性，Phase 2显示安全有效，可能成为首个NT1疾病修饰疗法，推动精准睡眠医学发展。
1型嗜睡症（NT1）是一种慢性神经系统疾病，其特征是白天过度嗜睡、猝倒和夜间睡眠紊乱，这是由于产生食欲素的下丘脑神经元丧失所致。目前的疗法包括兴奋剂、抗抑郁药和羟考酮钠，主要提供症状缓解，但没有解决根本的食欲素缺乏问题，且常常存在安全性或依从性方面的限制。食欲素受体2（OX2R）激动剂代表了一种新的治疗策略，旨在通过直接针对核心神经化学缺陷来恢复生理清醒状态。TAK-994是第一种口服OX2R激动剂，在减少猝倒和改善清醒方面表现出显著效果，但由于剂量依赖性的肝毒性而停止研发。TAK-861（oveporexton）是一种具有改进结构特性的下一代OX2R激动剂，在二期试验中显示出令人鼓舞的结果，具有相当的效果和良好的安全性特征，包括最小的肝脏影响以及每日一次的给药便利性。如果在大规模的三期试验中得到验证，TAK-861可能成为首个改变NT1疾病进程的疗法，标志着从症状管理向基于机制的治疗的转变。OX2R激动剂的持续开发突显了精准睡眠医学的一个有前景的方向，通过靶向恢复食欲素为患者带来新的希望。
通俗语言总结1型嗜睡症（NT1）是一种由于缺乏食欲素（一种大脑化学物质）而导致的过度嗜睡和猝倒的疾病。目前的治疗方法只能缓解症状，并存在安全性问题。一种新的方法是使用食欲素受体2（OX2R）激动剂，旨在通过解决食欲素缺乏来恢复清醒状态。TAK-994是一种口服OX2R激动剂，虽然有效，但会导致肝脏损伤。TAK-861是一种下一代OX2R激动剂，在二期试验中显示出有希望的结果，肝脏问题较少且给药方便。如果在三期试验中取得成功，TAK-861可能会将NT1的治疗从症状缓解转变为解决根本原因。
背景
1型嗜睡症（NT1）是一种慢性神经系统疾病，其特征是白天过度嗜睡（EDS）、猝倒、睡眠瘫痪、入睡前幻觉和夜间睡眠紊乱[1]。由于产生下丘脑食欲素（hypocretin）的神经元选择性丧失，睡眠-觉醒稳定性受到破坏。称为食欲素（食欲素-A和食欲素-B）的神经肽对于调节睡眠-觉醒转换和促进清醒至关重要[2]。与NT2不同，NT1的特点是脑脊液中的食欲素水平无法检测到或显著降低，通常≤110 pg/mL[3]。大多数NT1疗法集中在管理症状上，而不是治疗潜在的病理生理学问题。虽然像莫达非尼、阿莫达非尼和安非他明这样的兴奋剂有助于缓解EDS，但它们对猝倒无效，且可能对心脏功能产生负面影响[4]。尽管有羟考酮钠及其新型制剂低钠羟考酮钠，它们有助于缓解猝倒和EDS，但也有可能导致成瘾、呼吸抑制和睡眠困难[5]。非标签用途的抗抑郁药（如文拉法辛和氟西汀）常用于治疗猝倒；然而，几乎没有证据支持其使用，且可能导致戒断症状。
尽管有多种药物可用，但在NT1的管理方面仍存在重大的未满足需求。长期依从性经常受到副作用的阻碍，许多患者的症状控制仍然不佳，现有的药物无法替代缺陷的食欲素信号传导。然而，食欲素受体2（OX2R）激动剂的发展标志着治疗的革命性变化，因为它们有可能治疗NT1的根本原因而不仅仅是症状[6]。本手稿的编写遵循了TITAN指南2025[7]。
OX2R激动剂：作用机制
食欲素通过两种G蛋白偶联受体发挥其生理作用：OX1R主要调节奖励处理、应激反应和自主功能，而OX2R则是促进清醒和抑制REM睡眠的关键受体[8]。OX2R激动剂是旨在药理学上补偿食欲素缺乏的疗法，这是NT1的标志性病理特征[9]。OX2R激动剂能够精确激活内源性食欲素通路，从而可能恢复自然的睡眠-觉醒结构，而不仅仅是缓解症状，这与传统的兴奋剂不同，后者非特异性地增强单胺能信号传导[10]。
两种实验性的OX2R激动剂引起了关注。这些药物代表了超越症状缓解的精准靶向治疗机制，为直接解决嗜睡症的根本原因打开了大门，从而提高患者的生活质量：
- TAK-994：一种第一类的口服OX2R激动剂，在二期试验中表现出强烈的效果，但由于肝毒性而停止研发[11]。
- TAK-86（oveporexton）：一种经过结构改良的下一代OX2R激动剂，在保持效果的同时提高了安全性[12]。
临床试验洞察：TAK-994和TAK-861
TAK-994二期试验（NEJM，2023年）
2023年发表在《新英格兰医学杂志》上的TAK-994二期试验提供了支持OX2R激动剂用于NT1的首批临床数据[11]。在这项随机、双盲、安慰剂对照研究中，大多数患者的猝倒现象几乎完全消失，白天过度嗜睡（通过Epworth嗜睡量表和维持清醒测试确定）显著减少。该药物能够恢复自然的睡眠-觉醒结构，标志着从症状管理向疾病修饰治疗的转变。然而，剂量依赖性的肝毒性和其他副作用（如体重减轻、心动过速和尿急）导致试验终止。尽管TAK-994的研发被暂停，但其缓解症状的效果证实了OX2R激动剂的策略，并为未来具有更好安全性的化合物打开了大门。针对NT1治疗中的食欲素通路具有革命性的潜力，同时也面临发展挑战[11]。
TAK-861二期试验（NEJM Evidence，2024年）
基于TAK-994的经验，TAK-861这种结构改良的OX2R激动剂被开发出来，旨在在解决肝毒性的同时保持治疗效果。早期二期试验的结果显示：TAK-861在减少EDS和猝倒方面与前者相似，初步的安全数据表明没有明显的肝脏毒性，这是一个显著的改进[12]。此外，与现有的治疗方法（如需每晚服用两次的羟考酮钠）相比，TAK-861可能具有每日一次给药的显著优势。虽然需要更大规模的三期试验来证明TAK-861的最终可行性，但这些结果使其成为最有前途的下一代OX2R激动剂之一。这些临床研究表明，定制的食欲素受体激动剂在革命性地改变NT1治疗方面具有巨大潜力[12]。在这些临床研究中，TAK-994（firazorexton）以每天两次30-60毫克的剂量口服给药，持续8周，而TAK-861（oveporexton）在二期试验中以每天一次10-50毫克的剂量给药，治疗持续时间长达6-8周。
安全性挑战
TAK-994的主要副作用是疲劳、恶心和由于剂量依赖性导致的肝转氨酶升高引起的可逆性肝毒性。由于大多数副作用为轻度至中度（头痛、失眠和暂时性心率升高），TAK-861显示出更良好的安全性特征。然而，关于长期肝脏和自主神经安全性的研究仍在进行中，因此需要谨慎乐观。TAK-994研发的中止突显了在开发用于治疗嗜睡症的OX2R激动剂时存在的一些重大障碍。其中最重要的是尚未解决的肝毒性问题，其确切机制尚不清楚，但可能与有害代谢物的积累或脱靶效应有关。靶向治疗还受到自主神经副作用的复杂影响，如心率升高和尿液症状，这强调了OX2R在睡眠-觉醒调节之外的更广泛生理功能。这些结果强调了在剂量优化方面需要谨慎平衡，以确保在治疗效果的同时避免对身体的有害刺激。此外，TAK-994和TAK-861的试验都存在局限性，包括样本量小、持续时间短以及排除了共病患者。长期有效性、肝毒性机制和耐受性发展的可能性仍需在更大规模的多中心研究中进一步阐明。所有这些困难表明，在保持患者安全的同时开发OX2R激动剂是多么困难，这需要更多的研究来改进这一有前景的治疗策略。
与现有治疗的比较
表1展示了OX2R激动剂与其他嗜睡症治疗方法（如莫达非尼和羟考酮钠）的比较。如果OX2R激动剂的安全性得到证实，并且能够提供针对性的疾病修饰效果，它们可能会超越现有的疗法表1）。
表1 - OX2R激动剂与其他疗法的比较
| 特征 |
兴奋剂（莫达非尼） |
羟考酮钠 |
OX2R激动剂（TAK-861） |
| 作用机制 |
多巴胺/去甲肾上腺素调节 |
GABA-B激动剂 |
直接激活OX2R |
| EDS改善 |
中等 |
显著 |
显著（可能更好） |
| 猝倒效果 |
无 |
显著 |
显著（几乎完全) |
| 安全性 |
心血管风险 |
滥用潜力、呼吸抑制 |
肝毒性（TAK-994），但TAK-861似乎更安全 |
| 给药方式 |
每日一次/两次 |
每晚两次 |
每日一次（预期) |
临床潜力及未来影响
如果成功，TAK-861将成为首个恢复NT1核心丧失的食欲素信号的疗法，标志着从症状缓解向真正改变疾病进程的转变，从而真正符合疾病修饰疗法的标准。如果三期试验成功，TAK-861可能会通过专门针对食欲素缺乏这一疾病的主要病因来改变NT1的治疗。通过稳定睡眠-觉醒回路和修复受损的OX2R信号传导，TAK-861可能会减少对现有多种药物（如兴奋剂和羟考酮钠）的依赖，并提高长期效果。未来的研究应集中在三个主要领域：首先，确定与肝毒性相关的生物标志物以指导个性化治疗；其次，研究组合疗法，如OX2R激动剂和羟考酮钠，用于难治性病例；最后，研究其在NT2和其他嗜睡症中的潜在用途，因为在这些疾病中，尽管存在食欲素信号传导缺陷，但针对性调节仍可能有益。OX2R激动剂的成功也可能扩展到NT1以外的领域，对特发性嗜睡症、昼夜节律障碍和常见的睡眠-觉醒失调的神经精神疾病具有潜在影响。未来的方向可能包括探索组合疗法（OX2R激动剂与羟考酮钠或兴奋剂）、开发长效制剂，以及识别最有可能从个性化给药策略中受益的患者亚群。
结论
在NT1的治疗中，OX2R激动剂标志着从症状缓解向解决根本原因的转变。尽管TAK-994存在肝毒性，但由于TAK-861良好的安全性和有效性特征，仍充满希望。在不久的将来，这些药物可能会改变NT1的治疗；因此，神经科和睡眠医学临床医生应关注即将到来的三期试验结果。从实验室到临床应用的基于食欲素的治疗开发突显了精准医学在管理睡眠障碍方面的巨大潜力和挑战。在等待进一步发展的同时，有一点是明确的：嗜睡症治疗的未来在于恢复失去的食欲素信号传导。
