综述：活性氧在病毒感染与阿尔茨海默病及相关痴呆关系中的作用

《Antioxidants》：Roles of Reactive Oxygen Species in Relationships Between Viral Infections and Alzheimer’s Disease and Related Dementia

本综述系统探讨了活性氧（ROS）作为关键分子桥梁，在疱疹病毒、SARS-CoV-2等病毒感染与阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆（ADRD）发病机制中的核心作用。文章指出，病毒感染可诱导细胞内ROS过量产生，进而导致氧化应激、Aβ沉积、tau蛋白过度磷酸化及神经炎症，最终加速神经退行性病变。作者强调，深入解析ROS在病毒关联性ADRD中的具体角色，将为开发新型抗氧化疗法提供重要理论依据。

　　

活性氧（ROS）在病毒感染与神经退行性疾病关联中的角色正日益受到关注。这篇综述深入探讨了ROS如何作为关键介质，将病毒感染与阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆（ADRD）的发病机制联系起来。

1. 引言

越来越多的证据表明，病毒感染可能促进AD及其他类型痴呆的发生与发展。病毒介导的并发症可能源于病毒对宿主细胞的直接感染效应，也可能由游离的病毒蛋白（如SARS-CoV-2的刺突蛋白）在血液循环中引发。理解病毒参与ADRD病理的机制，对于减轻这些困扰大量老年人群的疾病负担至关重要。在AD中，ROS的过量产生会导致脂质、蛋白质和核酸的修饰，从而引起突触功能障碍和认知损伤。实验证据表明，与ADRD相关的病毒感染会诱导细胞产生ROS，这可能促进了此类疾病的病理发展。

2. 活性氧

ROS是一类高反应性的含氧分子。在生理条件下，ROS作为信号分子调节生物功能；但当ROS产生过量或机体抗氧化防御不足时，就会导致氧化应激。ROS可分为自由基（如超氧阴离子自由基•O₂^?、羟基自由基•OH）和非自由基（如过氧化氢H₂O₂）。细胞内ROS的主要来源是线粒体电子传递链中的电子泄漏，约占细胞ROS的90%。其他酶系如NADPH氧化酶、环氧合酶等也参与ROS的生成。羟基自由基（•OH）是活性最强的ROS，主要通过Fenton反应（H₂O₂被Fe²⁺等金属离子还原）产生。

3. 阿尔茨海默病及相关痴呆

AD是一种进行性神经退行性疾病，主要特征为进行性认知衰退、记忆障碍和功能独立性丧失。其典型的神经病理学特征包括细胞外Aβ斑块、细胞内由过度磷酸化tau蛋白组成的神经原纤维缠结、神经炎症和氧化应激。血管性痴呆是第二常见的痴呆类型，约占病例的30%。越来越多的证据支持“感染假说”，即病原体感染可能与散发性AD的发病有关。神经嗜性病毒可以感染中枢神经系统（CNS），启动或加剧神经退行性过程。研究表明，病毒感染与AD关联的关键机制之一是ROS介导的氧化应激，从而导致神经元损伤。

4. ROS在ADRD中的作用

氧化应激诱导的损伤是衰老以及神经退行性疾病发展的主要贡献者。在AD患者的大脑中发现氧化损伤标志物增加、抗氧化水平下降以及线粒体DNA改变。大脑，尤其是神经元，极易受到氧化应激的影响，部分原因是其高耗氧量、神经元膜富含多不饱和脂肪酸以及脑内金属（如铁）含量较高。蛋白质聚集及其扩散是AD的关键特征，这一过程导致ROS过量产生，进而引起氧化应激并对重要大分子造成损伤。ROS还参与线粒体功能障碍、神经炎症和血脑屏障的破坏。研究表明，氧化损伤不仅促进AD的进展，而且在临床症状出现之前就已存在。

5. 病毒感染与ADRD的关系

多种病毒，如疱疹病毒、HIV、黄病毒、SARS-CoV-2等，都与AD风险增加有关。

5.1. 疱疹病毒与ADRD

在研究的病毒中，疱疹病毒如单纯疱疹病毒1型（HSV-1）和人类疱疹病毒6型（HHV-6）最受关注。根据“抗菌保护假说”，Aβ可能作为一种先天免疫防御分子，能够结合并中和微生物病原体，包括病毒。例如，Aβ寡聚体可迅速将HSV-1包裹在淀粉样斑块内，限制其在神经组织中的传播。然而，这种保护机制可能随时间推移变得适应不良，导致斑块积累和神经毒性。HSV-1感染已被证明会损害溶酶体功能，并增强糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）的活性，促进tau蛋白的过度磷酸化。流行病学数据显示，抗疱疹病毒药物治疗与痴呆风险降低相关。

5.2. 水痘-带状疱疹病毒与ADRD

VZV感染，特别是涉及颅神经或中枢神经系统的带状疱疹，可能与随后患痴呆（包括AD）的风险增加相关。研究发现，VZV感染人脑血管外膜成纤维细胞后，会引发与血管重塑、淀粉样变性等相关的通路富集，并导致Aβ42和胰淀素等淀粉样蛋白的细胞内聚集，这可能削弱脑血管壁，促进血管性痴呆或AD样病理。

5.3. 巨细胞病毒与ADRD

CMV可能通过慢性免疫激活和老年宿主中的病毒再激活来促进AD的发病。CMV再激活与终末分化的CD8⁺T细胞亚群的扩增有关，这类细胞与年龄相关的免疫功能障碍和神经退行性变有关。CMV驱动的免疫衰老和慢性促炎性T细胞反应可能加速或加剧AD的神经病理过程。

5.4. SARS-CoV-2与ADRD

SARS-CoV-2利用血管紧张素转换酶2（ACE2）受体进入宿主细胞。其刺突蛋白由S1和S2亚基组成。病毒感染后，游离的S1亚基可能释放到血液中，放大其生物学效应。COVID-19患者常出现神经系统表现。研究显示，即使是轻症COVID-19也可能导致与嗅觉和记忆功能相关的脑区灰质减少。住院的COVID-19患者表现出升高的神经退行性生物标志物水平，甚至超过已确诊的AD患者。SARS-CoV-2感染脑部星形胶质细胞，并可能通过神经炎症加剧已有的神经退行性病理。流行病学研究表明，SARS-CoV-2感染增加了新发AD的风险，尤其是在60岁及以上人群中。

5.5. 寨卡病毒与ADRD

寨卡病毒感染与吉兰-巴雷综合征和小头畸形等神经系统疾病有关。研究发现，Aβ可能作为寨卡病毒复制的负调节因子，而用于治疗AD的美金刚胺可能减轻该病毒引起的神经变性。

5.6. 肠道病毒与ADRD

肠道病毒71型（EV71）感染可导致严重的神经系统并发症。研究表明，Aβ1-42在EV71生命周期的早期阶段抑制病毒复制，而EV71感染也刺激SH-SY5Y细胞中Aβ的产生和积累。EV71感染还会导致线粒体功能障碍和ROS生成。

5.7. HIV与ADRD

HIV是一种逆转录病毒，其包膜糖蛋白gp160可裂解为gp120和gp41，导致gp120在血液中循环。gp120已被证明可在多种细胞类型中激活细胞信号通路，并诱导氧化应激。HIV相关神经认知障碍影响相当大比例的HIV感染者。gp120对神经元和内皮细胞的损伤可能导致中风和后续的血管性痴呆。

6. 病毒诱导的细胞ROS产生

本部分综述了病毒感染或游离病毒膜融合蛋白诱导细胞产生ROS的实验证据。

6.1. HSV-1和HSV-2诱导的ROS产生

研究表明，HSV-1感染神经元样细胞、Jurkat T细胞、Vero细胞等均可导致细胞内ROS水平显著升高。HSV-1的即刻早期蛋白ICP27和糖蛋白J等参与介导ROS的产生。在动物模型中，HSV-1脑炎可检测到氧化应激标志物。最近的研究还将HSV-1与铁死亡（一种铁依赖性的程序性细胞死亡）联系起来，HSV-1通过抑制核因子E2相关因子2（Nrf2）来破坏细胞氧化还原平衡，增加脂质ROS积累。

6.2. VZV诱导的ROS产生

早期研究发现，VZV处理多形核白细胞可显著增加H₂O₂的产生。临床病例对照研究显示，带状疱疹患者的总氧化状态和氧化应激指数显著升高，总抗氧化能力降低。

6.3. CMV诱导的ROS产生

小鼠巨细胞病毒感染可增加黄嘌呤氧化酶活性。人CMV感染人冠状动脉平滑肌细胞、人包皮成纤维细胞等可导致细胞内ROS生成和NF-κB激活。人CMV感染还通过上调线粒体电子传递链蛋白来增加ROS释放。

6.4. 冠状病毒诱导的ROS产生

SARS-CoV-1的非结构蛋白（如木瓜样蛋白酶、3C样蛋白酶）和辅助蛋白（如开放阅读框8a）等均被证明可在多种细胞中诱导ROS积累，进而激活相关信号通路并导致细胞凋亡。对于SARS-CoV-2，其刺突蛋白（无论是重组蛋白还是活病毒感染）均能在人小胶质细胞、视网膜色素上皮细胞、内皮细胞、心肌细胞等多种细胞中诱导ROS产生、氧化应激、细胞衰老和炎症。刺突蛋白可能通过下调ACE2导致血管紧张素II（Ang II）积累，进而激活NADPH氧化酶产生ROS。病毒核衣壳蛋白等也可通过影响线粒体功能促进ROS生成。

6.5. 寨卡病毒诱导的ROS产生

寨卡病毒感染小鼠可增加睾丸ROS水平。体外实验表明，该病毒感染人胶质母细胞瘤和肝癌细胞等可增加ROS、脂质过氧化和蛋白质羰基化水平。

6.6. 肠道病毒诱导的ROS产生

肠道病毒71型（EV71）感染人神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤等细胞可触发ROS生成，涉及NADPH氧化酶和线粒体途径。柯萨奇病毒B3感染也可在心肌细胞等中诱导ROS产生，并与病毒性心肌炎和糖尿病的发病机制有关。

6.7. HIV诱导的ROS产生

早期研究就提示HIV-1感染者存在氧化应激。HIV包膜糖蛋白gp120可在Jurkat T细胞、U937细胞、大鼠库普弗细胞、原代神经胶质细胞等中诱导产生H₂O₂、•O₂^?等ROS，并参与神经毒性、内皮功能障碍等过程。

7. 结论、局限性与未来方向

大量证据表明，ROS在将病毒感染与ADRD联系起来的过程中扮演着关键角色。许多神经嗜性和系统性病毒通过线粒体功能障碍、激活NADPH氧化酶、抑制宿主抗氧化防御等机制触发感染细胞的ROS产生。由此产生的氧化应激会促进神经炎症、蛋白质错误折叠、突触丢失和神经元死亡等一系列损害效应。未来的研究需要着重设计实验来确立特定ROS在病毒（如SARS-CoV-2、疱疹病毒）引起的ADRD相关神经学终点中的因果关系。针对ROS通路的精密抗氧化疗法有望成为减轻ADRD负担的潜在策略。阐明病毒感染、ROS生物学和神经退行性变之间的相互作用，可能为ADRD的诊断、预防和治疗揭示广泛适用的靶点。