《Journal of Neural Transmission》：How to treat cardiovascular autonomic failure in Parkinson’s disease
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本综述由国际权威专家团队撰写，系统阐述了帕金森病（PD）中常见但易被忽视的心血管自主神经衰竭（CAF）的诊疗策略。文章详细剖析了体位性低血压（OH）、餐后低血压及卧位高血压等核心临床表现的病理生理机制，并提供了从床边筛查到阶梯式治疗的完整临床路径。特别强调了非药物干预（如体位管理、反压动作）与药物选择（如米多君、屈昔多巴）的个体化应用，同时对合并卧位高血压的精细管理提出了独到见解，为神经科医生优化PD患者全程管理提供了重要参考。
帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，其非运动症状对患者生活质量的影响日益受到关注。心血管自主神经衰竭（CAF）作为PD重要的非运动特征，影响着高达三分之一的患者，从疾病前驱期到晚期均可出现，具有重大的诊断、治疗及预后意义。
引言
心血管自主神经衰竭是PD常见的非运动症状，主要由动脉压力反射弧的传出支神经退行性病变引起。其主要临床表现为体位性低血压（OH），定义为站立3分钟内收缩压持续下降≥20 mmHg和/或舒张压下降≥10 mmHg。OH患者可能经历晕厥或更常见的无法解释的跌倒、头晕、认知减慢、视力模糊、疲劳、气短以及颈肩部（即衣架样疼痛）或下背部疼痛。这些症状在站立时出现，坐卧时缓解。约三分之一的PD患者受OH影响，它甚至可在疾病前驱期作为孤立的自主神经表现出现，对生物标志物发现和疾病修饰试验设计具有重要意义。此外，心血管自主神经衰竭还可表现为站立后立即发生的短暂性OH、延迟性OH、餐后低血压和运动诱发低血压。约半数PD合并OH患者可能同时出现卧位高血压（SH），进而导致夜间高血压，破坏血压昼夜节律。
诊断评估
临床实践中，识别PD患者心血管自主神经衰竭的第一步是主动监测相关症状。许多患者可能未意识到这些症状与循环系统或PD相关，因此易漏报。仔细询问与滑倒无关的跌倒（尤其在餐后、热暴露、饮酒或体育锻炼后）、或任何在站立或服用多巴胺能药物后加重的症状（包括背痛）非常有价值。可使用结构化问卷进行筛查，如非运动症状量表（NMSS）、MDS-统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）第一部分、帕金森病自主神经功能量表（SCOPA-AUT）和体位性低血压问卷（OHQ）。
站立试验（Schellong试验）通过测量从仰卧位到直立位过渡时的心率和血压变化，是床边和门诊筛查OH和SH的便捷工具。为了更准确的心血管自主神经评估，推荐在实验室进行连续、逐搏的无创血流动力学监测，如直立倾斜试验和Valsalva动作。这些测试有助于区分神经源性OH（由自主神经系统神经退行性变引起，伴有直立性血压下降时心率反应不足）与非神经源性血压不稳（如低血容量或多药合用，其直立心率反应和Valsalva动作期间的血液动力学代偿保留）。
24小时动态血压监测（ABPM）有助于检测其他自主神经特征，包括餐后低血压、运动诱发低血压以及卧位和夜间高血压。这些通常无症状，仅表现为非特异性不适、头痛或因夜间压力性尿钠增多所致的频繁起夜。家庭血压日记是另一种有价值且经济实惠的工具，可记录日常生活中的血压水平。应指导患者正确使用设备，并记录坐位、卧位和立位血压值，连续2-3天，在不同时间点（如早晨、午饭后和睡前）测量，以捕捉OH和SH严重程度的日间和昼夜波动。
体位性低血压的治疗
处理非神经源性原因和加重因素
对新诊断的OH患者，解释其血液动力学紊乱的性质、复发的可能性以及降低受伤性跌倒和晕厥风险的策略至关重要。若评估发现加重因素，如脱水、严重贫血或感染，应优先处理。需审查用药方案，停用或减量可能引起低血压的药物，包括阿片类药物、安眠药、抗抑郁药（特别是曲唑酮）、加巴喷丁类药物和抗精神病药物。尤其在开始或增加多巴胺能药物剂量后出现症状性OH时，需仔细评估风险获益。
在PD临床实践中，OH有时在多巴胺能药物滴定期间加重，可能与其影响肾脏水盐排泄有关。研究表明，左旋多巴（L-Dopa）引起OH和其他血管舒缩不良事件（如踝部水肿）的风险低于多巴胺受体激动剂。在多巴胺受体激动剂中，罗匹尼罗引起OH的频率可能高于普拉克索，而罗替高汀（透皮贴剂）可能因持续给药避免血药浓度过高峰值而降低OH发生风险。对于多巴胺能治疗后出现OH的PD患者，是否换用不同激动剂或改用L-Dopa需个体化评估。设备辅助治疗，如丘脑底核深部脑刺激（DBS）可能通过术后减少L-Dopa等效日剂量而改善直立性症状。左旋多巴/卡比多巴肠凝胶输注也显示出对OH的益处，可能与改善活动度、液体摄入和稳定L-Dopa血药浓度波动有关。
非药物措施
当未发现OH的可改变原因，或处理加重因素后症状仍持续时，应根据症状严重程度实施阶梯式治疗方法，包括行为、非药物和药物策略。
行为措施包括缓慢改变体位（从卧位到坐位暂停），避免大量进食、饮酒、热暴露、脱水和长时间站立等常见诱因。简单的适应，如坐着淋浴或（男性）坐着排尿，可降低日常活动中晕厥的风险。
非药物策略包括夜间抬头倾斜睡眠（10°或以上）、增加每日液体摄入量（高达2.5升，尤其在上半天）和膳食盐摄入（6-10克）。但这些干预措施在合并心、肾或肝病患者中应谨慎使用。
等长收缩动作（如原地踏步、踮脚尖、交叉双腿、握拳、收紧腹部和臀部肌肉）可有效对抗站立时的血压下降，可在头晕且无法立即坐下或躺下时进行。体育锻炼，特别是水中训练和坐卧位运动，可考虑用于改善直立耐受性。
使用腹带可减少内脏静脉淤血，改善OH。加压袜单独使用通常不足以对抗OH且穿着困难，但可作为辅助措施，尤其存在踝部水肿时。
药物措施
如果非药物干预未能充分控制OH症状，应引入药物治疗。这些药物可通过拟交感神经药物增强血管张力，或通过增加血浆容量（如氟氢可的松）来增加血管负荷。
拟交感神经药物的选择应基于OH严重程度、合并症和潜在副作用。在PD早期或运动功能良好的患者中，可能需要强化的药物治疗方案以确保充分的OH控制并降低晕厥风险。相反，对于晚期、坐轮椅的患者，避免药物相互作用和降低不良反应风险可能更为优先。
在拟交感神经药物中，米多君（直接α1-肾上腺素受体激动剂）已被广泛研究并应用于临床治疗OH数十年。屈昔多巴（去甲肾上腺素前体，通过多巴脱羧酶代谢为去甲肾上腺素）可作为替代选择，但未在欧洲获批。其他拟交感神经药物，如依替福林（与米多君药效学相似但研究较少）可在供应链中断或报销问题时考虑。所有这些药物都应从最低剂量开始，每日三次给药，并根据症状严重程度逐渐滴定。阿托莫西汀（去甲肾上腺素再摄取抑制剂）的证据不一，近期包括PD患者的随机对照研究未能证明其显著改善直立性症状。吡斯的明（胆碱酯酶抑制剂）的证据也混合，最近分析表明其效果轻微，可能适用于轻度OH或作为辅助治疗。氟氢可的松可促进钠潴留增加血浆容量，可单独使用或与拟交感神经药物联用。长期比较单药 versus 联合升压药疗效和安全性的研究尚缺乏。氟氢可的松禁用于心衰或肾衰患者，治疗开始时及发热或腹泻时需监测电解质。
其他药物如育亨宾、麦角胺、二氢麦角胺、麻黄碱、去氨加压素、吲哚美辛和氟西汀在病例系列和概念验证研究中显示潜在疗效，但研究多受限于持续时间短、人群异质性和安全性不确定，因此仅在经过仔细选择的难治性OH病例中考虑。
短暂性和延迟性体位性低血压的治疗
短暂性OH患者应鼓励在站起时定期进行反压动作，这可有效对抗初始的直立性血压下降及相关症状。其他行为策略包括避免久坐或久卧、站起时进行心算等认知任务、使用降温衣物。停用抗高血压药物，特别是α1阻滞剂和β阻滞剂可能有益。在难治性病例中，可考虑使用拟交感神经药物治疗。近期研究表明，管理OH的行为、非药物和药物策略对治疗延迟性OH也可能有效。
餐后低血压的针对性措施
餐后低血压可因餐后内脏血管扩张引起，与OH是否存在无关。一旦识别，应考虑针对性的非药物和药物策略以减轻餐后血压下降和相关症状。饮食调整是关键的非药物方法。减少每餐蛋白质和碳水化合物摄入量（通过饮食限制、用低营养或无营养甜味剂替代膳食碳水化合物，或添加瓜尔豆胶）已被证明可减轻患者的餐后低血压。同样，餐前快速饮水有助于减少餐后血压下降。餐后短距离散步也被证明可减轻餐后低血压。
药物调整是餐后低血压管理的另一个重要方面。对于餐后低血压患者，应考虑停用抗高血压药物，特别是α1阻滞剂和袢利尿剂，以最小化餐后血压下降幅度。在合并非胰岛素依赖型糖尿病的餐后低血压患者中，针对碳水化合物吸收的药物干预可能有益。例如，阿卡波糖和伏格列波糖据报道可减少该人群的餐后低血压，二甲双胍可能产生类似效果。
其他药理学方法包括餐前摄入高达250毫克咖啡因，这可能有助于对抗餐后血压下降。但应避免更高剂量的咖啡因，因其可能促进利尿而产生反效果。餐前给予屈昔多巴也可考虑。对于不耐受或对这些策略无反应的患者，可考虑皮下注射奥曲肽以减少餐后血压下降和相关症状，但需仔细监测恶心、腹部绞痛和血糖紊乱等副作用。
卧位和夜间高血压的管理
卧位高血压（SH）的治疗应基于其严重程度、是否合并夜间高血压以及个体心脑血管风险因素进行个体化调整。治疗SH的基本原理在于降低高血压急症风险、减少夜间血浆容量丢失（这可能加重次日OH）以及预防长期器官损伤。这些潜在益处必须与加重OH、从而增加晕厥和受伤性跌倒风险仔细权衡。ABPM中24小时内的最高和最低血压读数可为个体高血压危象和晕厥风险提供有价值参考。通常不建议像一般老年人群那样进行严格的血压控制。
对于无SH的患者，行为措施和治疗调整可降低发生明显卧位或夜间高血压的风险。患者应避免在白天（尤其是升压药起效时）仰卧。如需白天休息，半坐位更可取。短效升压药（如拟交感神经药物）通常优于长效药物（如氟氢可的松），最后一次给药应不晚于下午4点。如果OH症状在下半天不明显，可减少甚至停用下午的升压药剂量。应尽可能避免使用非甾体抗炎药（NSAIDs）、多潘立酮或5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）等非主要作为升压药但已知在压力反射功能障碍患者中会升高血压的药物。同样，在一天中的后半段时间，尤其是临近睡前，应限制或禁止饮水以预防任何夜间升压效应。最后，应充分治疗疼痛状况，包括因剂末现象引起的疼痛性夜间运动不能，因为不适本身可导致夜间高血压。
对于轻度至中度卧位或夜间高血压，应首先引入非药物措施。这些包括夜间睡眠时整体抬高床头10-20°，睡前吃少量零食以利用餐后效应对抗SH。基于同样原理，对于接受胃造口术肠内营养的患者，可将主要热量摄入安排在晚间小时。虽然不推荐酒精作为治疗措施，但饮用少量酒精的患者可选择在睡前进行，因为这可能短暂降低血压。额外策略可能包括使用局部被动加热（如加热毯或暖水袋）以诱导血管扩张。持续气道正压（CPAP）治疗已被证明可通过多种假定机制改善夜间高血压，可能包括增加胸内压力产生Valsalva样效应、减少呼吸暂停驱动的夜间觉醒以及减轻高碳酸血症的血管收缩作用。因此，建议对任何有PD且病史怀疑睡眠呼吸障碍的患者进行多导睡眠监测并及时开始治疗。
如果尽管采取了上述所有预防和非药物措施，夜间血压仍然升高，可考虑药物治疗。尽管现有证据来源于小规模人群的短期或单次给药研究，但几种药物已被证明可降低自主神经衰竭患者的夜间高血压。这些包括依普利酮、氯沙坦、西地那非、可乐定、透皮硝酸甘油和硝苯地平。其中，氯沙坦和可乐定还能减少夜间钠排泄，这可能对次日OH严重程度产生有利影响。相比之下，硝苯地平等长效降压药被发现会加重次日OH症状。因此，应优先选择短效降压药治疗自主神经衰竭背景下的夜间高血压，且其给药应仅限于晚间小时。在白天，治疗重点仍应放在有效管理OH症状上。
结论
心血管自主神经衰竭在PD鉴别诊断中扮演重要角色，因其对tau蛋白病（如进行性核上性麻痹和皮质基底节变性）具有高阴性预测价值，这些疾病中自主神经系统大多不受累。相比之下，心血管自主神经衰竭是其他α-突触核蛋白病（如多系统萎缩和路易体痴呆）的核心非运动特征，电生理评估结果存在重叠。在这些情况下，早期出现多领域自主神经衰竭，常伴有疾病快速进展或认知障碍迹象，提示诊断可能并非PD而是其他疾病。
在PD患者中，心血管自主神经衰竭更一致地与姿势不稳步态困难（PIGD）亚型而非震颤主导亚型相关。在近期提出的α-突触核蛋白病理传播的“脑优先” versus “体优先”模型中，外周和中枢心血管自主神经中继的受累被认为优先表征“体优先”变异。在遗传性PD中，SNCA基因突变或三倍体的家系以及携带SNCA单核苷酸多态性的散发性PD病例中，描述了更早、更严重的心血管自主神经衰竭。相比之下，尽管一些研究提示杂合性葡萄糖脑苷脂酶（GBA）突变相关的PD中心血管自主神经衰竭患病率更高，但其他采用详细电生理评估的研究并未证实此关联。最后，与匹配的散发性PD队列相比，LRRK2或PRKN（parkin）突变相关的PD consistently 与较低的心血管自主神经衰竭频率相关。
若不治疗，心血管自主神经衰竭对受影响PD患者的生活质量、发病率和死亡率有重大影响。它干扰日常生活活动、步态和认知表现，增加晕厥相关跌倒的风险，促成高血压急症的发生，并导致衣架样疼痛和腰背痛的发展。因此，在临床实践中，保持高度警惕并定期筛查提示心血管自主神经衰竭的症状，对于确保及时诊断、减轻自主神经症状负担以及积极影响预后至关重要。未来的研究将填补当前在OH和SH非药物和药物治疗方面的知识空白，并更好地评估先进设备辅助PD疗法对自主神经症状严重程度的影响。
