《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Comorbidity of Autism Spectrum Disorders and Anxiety Disorders: Insights from Neuronal Circuitry Studies
编辑推荐：
自闭症谱系障碍与焦虑症共病机制的核心神经环路研究，聚焦前额叶-杏仁核、海马体、基底神经节及下丘脑的异常功能及其交互作用，探讨其如何共同驱动社交与情绪症状的共病现象。
杰克·F·韦伯斯特（Jack F. Webster）| 迈克尔·A·库辛（Michael A. Cousin）
爱丁堡大学神经科学与心血管研究所，英国爱丁堡乔治广场（Institute for Neuroscience and Cardiovascular Research, George Square, University of Edinburgh, Edinburgh, United Kingdom）
摘要
自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorders, ASD）与焦虑障碍（anxiety disorders）高度共病，越来越多的研究认为共病焦虑是导致许多ASD患者生活质量下降的主要因素。这种共病现象源于一组核心神经回路的功能障碍，这些回路促进了与这两种疾病相关的核心症状。这些回路在人类和临床前模型中都得到了广泛研究。在这篇综述中，我们总结了控制ASD和焦虑障碍相关行为的主要神经回路。这些回路包括前额叶皮层-杏仁核回路（prefrontal cortical-amygdala circuit）、海马体（hippocampal formation）、基底节（basal ganglia）和下丘脑（hypothalamus）。我们还将详细探讨这些回路的功能障碍如何共同作用，从而产生这些疾病的症状。最后，我们提出了一些建议，以解决当前存在的争议，并推进对这两种疾病之间关系的理解。
引言
自闭症谱系障碍（ASD）是一组高度异质性的神经发育障碍，其共同特征是社交沟通和社交互动方面的持续缺陷，以及重复性的行为、兴趣或活动模式（美国精神病学协会，2013年）。尽管这些症状被广泛认为是诊断ASD的标准（美国精神病学协会，2013年），但近年来越来越明显的是，ASD患者同时患有其他精神障碍的风险也大大增加（Lai等人，2019年）。事实上，诸如焦虑障碍、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、抑郁症、睡眠-觉醒障碍、强迫症（OCD）、双相情感障碍和精神分裂症等在ASD患者中的发病率都高于普通人群（Lai等人，2019年）。据估计，高达70%的ASD患者还患有其他精神障碍（Lai等人，2014年）。
焦虑障碍是最常见的共病精神障碍之一；一项文献荟萃分析显示，39.6%的ASD患者至少患有一种焦虑障碍（van Steensel等人，2011年）。这些障碍包括广泛性焦虑障碍、恐慌障碍、恐惧症和社会焦虑症等，每种障碍都有其独特的症状，但都以过度且持续的担忧、恐惧或焦虑为共同特征。此外，ASD患者中的共病焦虑还会加剧典型的ASD症状，表现为更明显的重复性行为（Gotham等人，2013年；Cashin和Yorke，2018年）以及沟通缺陷（Duvekot等人，2018年）。
因此，虽然ASD与焦虑障碍之间存在内在联系，但介导这种关联的神经机制尚未完全明了。新兴证据表明，某些共同的神经回路同时控制着社交能力和情绪表达，可能是导致这两种疾病共病的原因。本文旨在全面回顾与这两种疾病相关行为症状共有的神经回路，从而揭示它们共病的基础。为明确术语定义，我们将ASD和焦虑障碍视为两种独立的疾病，它们之间存在高度共病现象，而不是将焦虑视为ASD的核心症状。我们使用“焦虑障碍”一词指代DSM-5（美国精神病学协会，2013年）中定义的、以持续、过度且无法控制的担忧或恐惧为特征的疾病；“焦虑”指代焦虑情绪；“类似焦虑的行为”特指在啮齿动物中观察到的行为表现，这些行为在人类中也有相应的意义（Gencturk和Unal，2024年）。同样，我们使用“ASD”指代DSM-5中定义的这种疾病，“ASD儿童/青少年/个体”指代患有ASD的人类个体，“ASD啮齿动物模型”指代通过基因操作或其他干预手段诱导出类似人类症状的动物模型。研究中的参与者年龄范围为2-10岁的儿童、10-19岁的青少年，以及包含不同年龄段个体的混合群体。
我们的目标是将临床前数据和临床研究的结果结合起来，特别是针对这两种疾病。基因编辑技术的发展为开发许多携带人类ASD风险基因突变的啮齿动物模型提供了可能（Jiao等人，2024年）。例如，已经建立了脆性X综合征（Fernandes等人，2021年）、安格尔曼综合征（Godavarthi等人，2012年、2014年）和费兰-麦克德米德综合征（Pe?a等人，2011年）的啮齿动物模型，并经过广泛测试以验证其与人类情况的相似性。这些模型很好地再现了ASD患者常见的社交缺陷，例如对同类的互动兴趣降低，以及许多模型还表现出类似焦虑的行为，如在高架十字迷宫和开放场地测试中的回避行为（Godavarthi等人，2012年、2014年；Pe?a等人，2011年）。这些模型为了解ASD和焦虑障碍共病的神经回路提供了新的见解。此外，这些模型为测试新的治疗方法以缓解这两种疾病的相关行为症状提供了高度可转化的生物系统。我们的综述将同时讨论来自ASD和焦虑障碍啮齿动物模型以及人类患者的发现。关于ASD与其他精神障碍共病率的现有综述已经很多（Lai等人，2019年；Hollocks等人，2019年），因此不在我们的讨论范围内。此外，也有专门研究ASD（Takumi等人，2020年；Sato等人，2023年）或焦虑障碍（Calhoon和Tye，2015年；Akiki等人，2025年）中功能失调神经回路的综述。据我们所知，我们的工作是首次全面探讨这两种疾病共有的功能失调回路。我们采用系统的方法，探讨在两种疾病中都出现功能失调的主要脑结构和神经回路，并讨论这些功能失调如何共同导致ASD中的焦虑症状。最后，我们讨论了如何利用这些回路开发新的治疗方法。
章节片段
前额叶皮层-杏仁核回路：ASD和焦虑障碍共病的可能主要控制回路
在精神障碍中功能失调的脑结构中，前额叶皮层（PFC）是最受研究的之一，它控制着执行功能，包括情绪表达（Hare和Duman，2020年；Kenwood等人，2022年）、认知（Friedman和Robbins，2022年）和社交互动（Sato等人，2023年）。因此，PFC的功能障碍被认为是许多精神障碍（包括焦虑障碍和ASD）的关键因素（Sato等人，2023年；Hare等人，
海马体：认知、社交能力和情绪表达的主要调节器
海马体由阿蒙角（Cornu Ammonis, CA）1-3、齿状回（dentate gyrus）和亚丘（subiculum）组成，是与学习和记忆最密切相关的脑结构（Knierim，2015年）。这些区域在横轴上形成了所谓的“三突触回路”（trisynaptic loop），该回路被认为负责编码情景记忆和检索（Lee等人，2020年）。然而，海马体还可以进一步细分
基底节在ASD和焦虑障碍中的作用
基底节是一组进化上保守的皮下结构，在情绪表达和动机行为控制中起重要作用（Fuccillo，2016年）。基底节的最大组成部分和主要输入部位是纹状体（striatum），因此本节将重点讨论这一结构。纹状体主要分为背侧纹状体（dorsal striatum，主要由尾状核和壳核组成）和腹侧纹状体（ventral striatum）
讨论
在这项工作中，我们对可能介导焦虑障碍和ASD共病的关键脑区和回路进行了全面回顾。我们认识到这绝非详尽无遗，因为精神障碍非常复杂，还有很多其他机制尚未完全阐明。虽然我们主要关注了回路和行为层面的功能失调，但还有
资金来源
本研究得到了Simons Initiative for the Developing Brain项目的资助（授予编号10540380_10540382）给M.A.C.，以及RS MacDonald Seedcorn项目的资助给J.F.W.
