《Psychiatry Research: Neuroimaging》：Unraveling the Neural Underpinnings of Major Depressive Disorder and Pain: A Mendelian Randomization Study and Mediation Analysis
编辑推荐：
抑郁症与九种疼痛表型的因果关系及脑结构中介作用研究，采用双向孟德尔随机化设计，发现抑郁症对九种疼痛均存在因果效应，右岛叶灰质体积减少介导了13.89%的颞下颌紊乱相关疼痛效应。
Jingqi Jiang|Shu Cui|Jun Wang|Pengfei Zhang|Yang Liu|Liang Zhou|Zhuo Wang|Fei Jia|Zheng Cheng|Hao Li|Laiyang Ma|Jing Zhang
中国甘肃省兰州市兰州大学第二医院及临床医学院磁共振科
摘要
重度抑郁症（MDD）常与慢性疼痛共存，但其潜在的生物学机制仍不明确。本研究采用双样本双向孟德尔随机化（MR）设计，探讨MDD与九种常见疼痛表型之间的因果关系，重点关注大脑宏观和微观结构变化的中介作用。根据现有文献，我们选取了57个脑区作为潜在的中介变量，并通过多种方法（IVW、MR-Egger、加权中位数、MR-RAPS）进行了两步MR中介分析，以确保结果的稳健性。结果显示，MDD对所有疼痛表型均具有因果效应（所有< />< />< />
引言
在快节奏生活方式日益普遍的时代，重度抑郁症（MDD）的发病率急剧上升，成为了一个突出的健康问题。MDD的高发病率和巨大的残疾负担对个人、家庭和社会产生了深远影响。2008年，MDD被确定为全球疾病负担的第三大原因，世界卫生组织预测到2030年它将成为首要原因（Malhi和Mann，2018年）。MDD的临床症状包括持续的悲伤、快感缺失和疲劳（Ménard等人，2016年）。该疾病常伴随疼痛、胸闷和心悸等身体症状（Bair等人，2003年；Bener等人，2020年；Zhang等人，2018年），约三分之二的MDD患者报告有无法解释的疼痛或多种疼痛现象（Agüera-Ortiz等人，2011年）。近年来，越来越多的研究关注MDD与疼痛之间的复杂关系。研究表明，MDD患者的疼痛表达与其情绪症状的强度显著正相关（Hou等人，2021年；Vaccarino等人，2009年）。此外，疼痛可能在MDD治疗后持续存在，增加了患者的负担（Hung等人，2010年）。尽管这种关联已得到充分证实，但其背后的神经机制仍不清楚。
最近的大规模神经影像学研究开始揭示MDD的神经解剖学基础。例如，中国DIRECT联盟的一项研究表明，MDD中的皮质变薄模式受到大脑结构连接组的限制，确定了左侧前额叶皮层可能是萎缩扩散的潜在中心（Shen等人，2025年）。除了宏观结构外，将转录组学与神经影像学相结合的研究进一步发现，MDD中的区域特异性功能改变与参与内质网应激和组蛋白乙酰化等关键生物过程的基因表达存在空间相关性（Zhu等人，2024年）。MDD中观察到的炎症反应、神经递质失调以及大脑结构和功能的改变可能直接导致了共病疼痛的发病机制（Bai等人，2014年；Tajabadi Farahani等人，2024年）。一项荟萃分析显示，岛叶、前扣带回皮层（ACC）和中扣带回皮层在疼痛处理和抑郁症状中均起作用（Zheng等人，2022年）。上额回、中额回和海马体的灰质体积（GMV）变化与慢性疼痛和抑郁症状的共病相关（Ma等人，2022年）。此外，在MDD和慢性疼痛中都观察到了白质（WM）微结构的破坏，表明受损的结构连接性可能有助于MDD相关疼痛（Zhou等人，2019年）。值得注意的是，最近的全基因组研究和综合研究提供了这一关联的遗传证据，表明抑郁症状与WM微结构和皮下脑体积存在共同的遗传基础（Zhao等人，2025年；Liu等人，2024年）。这种共同的遗传基础表明，共同的生物学途径可能使个体易患情绪失调和与疼痛处理相关的大脑结构改变。然而，先前观察性研究的结果可能受到共病、环境因素和反向因果关系的干扰。大脑结构的宏观和微观变化在多大程度上导致了这种关联尚不完全清楚，需要进一步严格的研究来阐明这些复杂的相互作用。
孟德尔随机化（MR）利用遗传变异（单核苷酸多态性，SNPs）作为工具变量（IVs）来推断因果效应，同时尽量减少混杂因素和反向因果关系（Emdin等人，2017年）。尽管最近的双向MR研究开始通过分别检查与抑郁症状或疼痛相关的大脑结构表型来分离因果关系（Sun等人，2024年；Wang等人，2024年），但仍存在显著差距。具体来说，MDD通过特定大脑结构变化导致疼痛的潜在因果途径仍大部分未被探索。本研究旨在利用先进的磁共振成像（MRI）和MR分析方法，探讨MDD对疼痛以及大脑宏观和微观结构测量的因果效应，并评估大脑结构在MDD到疼痛途径中的中介作用。通过阐明MDD中疼痛的神经机制，这项研究可能为临床诊断和治疗提供新的视角，促进更加个性化的管理策略，并减轻整体疾病负担。此外，该研究为未来的神经科学研究提供了宝贵的见解，并支持跨学科合作。
研究设计
进行了双样本双向MR分析，以评估MDD与不同部位疼痛之间的因果关系。第一步，我们评估了遗传预测的MDD对九种常见疼痛类型的因果效应：头痛、颞下颌关节紊乱（TMD）相关疼痛、喉咙和胸部疼痛、胸椎疼痛、腹部和盆腔疼痛、腰痛、肢体疼痛、关节疼痛以及未分类疼痛。第二步重点关注
MDD对九个不同部位疼痛的假设因果效应
在初步的MR分析中，经过Q检验后，MDD与所有九种疼痛表型均存在显著的因果关联（所有< />
敏感性分析总结在表3中。“胸椎疼痛”和“其他疼痛”检测到了水平多效性
讨论
本研究探讨了MDD与不同部位疼痛之间的因果关系，以及大脑宏观和微观结构变化的潜在中介作用。主要发现表明，MDD与九种不同的疼痛表型存在因果关联。分析还提示右侧岛叶GMV在MDD与TMD相关疼痛之间的关系中可能起到中介作用
局限性
本研究存在几个局限性。首先，尽管我们使用MR控制了潜在的混杂因素，但使用的遗传工具数量有限，可能会降低检测较小效应的能力。其次，研究样本仅限于欧洲血统的个体，这可能限制了我们发现的其他人群的普遍性。未来的研究应在更多样化的队列中重复这些结果。第三，尽管SNP的选择非常严格，但基于表型的
结论
本研究提供了关于MDD与慢性疼痛之间神经生物学机制的新见解，确定了右侧岛叶GMV作为MDD-疼痛途径中的中介因素。我们的发现强调了使用多种MR方法验证因果推断的重要性，并展示了神经影像遗传学在探索情绪障碍与疼痛之间复杂关系中的实用性。然而，需要更大样本量和更精细的方法学来进行进一步研究以确认
数据和材料的可用性
本研究中分析的GWAS数据可在公共数据库中获取。
资助
本工作得到了
兰州大学第二医院科技创新计划：编号CY2024-YB-B04。
甘肃省健康产业科研项目：编号GSWSKY2024-57。
作者贡献
Jingqi Jiang|Shu Cui：概念构思、数据管理、正式分析、初稿撰写；Jun Wang：方法学、资金获取；Pengfei Zhang：软件、可视化；Yang Liu：调查、方法学；Liang Zhou：软件、写作-审阅和编辑；Zhuo Wang：可视化、验证；Fei Jia：验证、写作-审阅和编辑；Zheng Cheng：数据管理；Hao Li：写作-审阅和编辑；Laiyang Ma：验证、资金获取；Jing Zhang：监督、项目
CRediT作者贡献声明
Jingqi Jiang：初稿撰写、正式分析、数据管理、概念构思。Shu Cui：初稿撰写、正式分析、数据管理、概念构思。Jun Wang：方法学、资金获取。Pengfei Zhang：可视化、软件。Yang Liu：方法学、调查。Liang Zhou：写作-审阅与编辑、软件。Zhuo Wang：可视化、验证。Fei Jia：写作-审阅与编辑、验证。Zheng Cheng：数据管理。Hao Li：写作-审阅与编辑。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
