食物中的聚苯乙烯微塑料暴露会通过加剧阿尔茨海默病患者的神经元突触损伤和神经炎症，从而加重认知缺陷

《Toxicology》：Food-borne polystyrene microplastic exposure exacerbates cognitive deficiency via enhanced neuronal synaptic damage and neuroinflammation in Alzheimer's disease

本研究发现口服聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）可导致APP/PS1小鼠海马体线粒体损伤，抑制ErbB4信号通路，加剧神经炎症和认知功能障碍，同时影响突触功能。该机制为评估微塑料污染对AD的影响提供了新视角。

　　

刘崇|赵艳| Dao Ji-ji| 马宇珂| 刘杰| 邱晨萌| 崔春| 沈彦芹| 陈双喜| 余宇| 赵卫江

江南大学无锡医学院细胞生物学系，MOE医学基础研究创新中心（肠道微生物群与慢性疾病方向），中国江苏省无锡市214122

摘要

聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）对神经系统的影响已有文献记载，但PS-MPs暴露在加剧阿尔茨海默病（AD）中的神经元损伤和神经炎症方面的潜在作用仍不清楚。我们的研究表明，口服PS-MPs会导致APP/PS1小鼠的海马体线粒体损伤，降低海马体线粒体和突触相关蛋白的表达，抑制ErbB4信号通路，并损害海马体神经元。此外，PS-MPs暴露还会通过激活NLRP3通路过度激活星形胶质细胞和小胶质细胞，增加β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积，最终加重APP/PS1小鼠的认知功能障碍。后续的体外实验发现，PS-MPs在Aβ病理条件下会加剧海马体神经元损伤，抑制ErbB4信号通路，并破坏线粒体和突触功能。受损的海马体神经元会增强小胶质细胞的NLRP3通路活性。这些结果表明，PS-MPs暴露会引发海马体神经元损伤，损害线粒体和突触功能，加剧神经炎症和认知缺陷，从而促进AD的进展。总体而言，这些发现加深了我们对微塑料如何加速AD进展及其影响机制的理解。

引言

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，对全球健康和经济造成了巨大负担（Brett, 1997）。环境污染可能在AD的发病机制中起重要作用，因此研究其病因和发病机制是一个重要的公共卫生问题。空气污染，包括长期暴露于PM2.5，已被证明会促进β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的积累，加重小鼠模型中的AD病理（Ma et al., 2023）。然而，关于其他形式的环境污染（如食物中的微塑料污染）对AD的影响，目前证据尚不足。

塑料的广泛使用带来了严重的环境问题和安全风险。大量塑料垃圾在环境中积累，海洋是主要储存场所。塑料进入海洋环境后会发生物理化学分解，形成微塑料（MPs）和纳米塑料（NPs）（MacLeod et al., 2021）。微塑料可以在海洋食物链中生物累积和放大，最终被人类摄入，并可能在肠道、肝脏、肾脏和大脑等关键组织和器官中积累，对健康造成危害（Du et al., 2024, Zhang et al., 2024）。因此，研究微塑料作为新兴污染物对健康的威胁至关重要。

研究表明，微塑料可能损害大脑结构，增加患神经系统疾病的风险，并引发认知缺陷。具体而言，微塑料会干扰血脑屏障（BBB），刺激胶质细胞活化，导致神经毒性效应（Shan et al., 2022）。这会损害依赖海马体的学习和记忆功能（Lee et al., 2022），并加重老年小鼠的记忆衰退（Liu et al., 2022b）。

全球痴呆症的流行促使人们探索痴呆症发病与塑料污染之间的潜在联系。研究表明，微塑料可能加剧AD中的认知障碍（Emma et al., 2019），促进Aβ肽的聚集并增强神经毒性（Gou et al., 2024）。然而，微塑料的摄入途径（尤其是常见的口服途径）及其在加速AD发病和进展中的潜在作用仍需进一步研究。此外，还需要探讨包括突触和线粒体功能障碍在内的新机制。全面的研究对于阐明这些潜在机制并指导临床干预措施的开发至关重要。

神经元损伤是AD的关键病理特征，表现为突触功能障碍和胶质细胞调节异常，这些是AD发病机制的核心（Cserép et al., 2021, Reddy et al., 2018）。AD患者中整体突触密度与认知功能之间存在显著相关性（Mecca et al., 2022）。在小鼠中，微塑料摄入会加剧神经元损伤并损害突触可塑性（Lee et al., 2022）。神经元会影响胶质细胞的生长和功能，研究表明神经元损伤可能引发小胶质细胞炎症（Liu et al., 2022a）。微塑料在AD病理中的潜在作用，尤其是其对神经元突触功能障碍和胶质细胞功能调节的影响，仍不明确。

维持突触效能和防止神经元退化依赖于线粒体功能的稳定，线粒体功能受损可能导致突触性能下降（Jia et al., 2016）。ErbB4被认为通过依赖线粒体的机制调节突触可塑性和细胞存活（Schumacher et al., 2017）。然而，微塑料对神经元突触功能障碍的潜在影响及其在线粒体损伤中的作用仍不确定。

鉴于水果和蔬菜的高消费量，我们选择了直径为2 μm的聚苯乙烯微塑料作为暴露材料（Oliveri Conti et al., 2020），反映了这些食物中检测到的平均尺寸。随后进行了全面的体内和体外毒性评估。我们研究了微塑料对AD病理中ErbB4通路、突触相关信号通路和线粒体功能的影响。结果表明，微塑料暴露会抑制ErbB4信号通路，降低突触和线粒体功能相关分子的表达，并增加AD病理条件下的细胞凋亡水平。此外，微塑料的存在会增强小胶质细胞活化并促进神经元退化，导致AD小鼠的认知缺陷加剧。这些发现加深了我们对微塑料如何加速AD进展及其影响机制的理解。这项研究为评估食物中微塑料污染对AD患者健康的影响提供了有价值的框架。

实验部分

动物

动物实验在江南大学无锡医学院的动物实验中心进行，获得了江南大学动物实验伦理委员会的批准，并符合美国国立卫生研究院的通用规定（批准代码：JN. No. 20230228t0320515）。

实验所用APP/PS1双转基因AD小鼠和野生型小鼠由常州Cavens实验动物有限公司提供。

暴露于PS-MPs的APP/PS1小鼠的认知行为障碍加剧

首先通过开放场地实验评估了小鼠的焦虑水平。结果显示，摄入PS-MPs的APP/PS1小鼠在中心区域的活动距离和总活动距离均显著减少，而未接受PS-MPs处理的小鼠则没有这种趋势。野生型小鼠也表现出类似的趋势。这些发现表明PS-MPs可能增加APP/PS1小鼠的焦虑水平（图1A-1B）。

讨论

塑料污染对全球环境构成严重威胁。微塑料暴露与认知障碍有关（Wang et al., 2024b），表明神经元损伤在加速AD认知衰退中起关键作用。神经元损伤会损害突触可塑性和胶质细胞调节，进而引发小胶质细胞的神经炎症反应（Marinelli et al., 2019）。

微塑料作为一种新确认的环境污染物，引起了广泛关注

ARRIVE声明

所有动物实验、数据描述和统计分析均符合ARRIVE指南。

作者贡献声明

刘杰：实验研究。马宇珂：实验研究。Dao Ji-ji：实验研究。赵艳：撰写——初稿、数据整理、概念构思。邱晨萌：数据整理。沈彦芹：撰写——审阅与编辑。崔春：数据整理。刘崇：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、方法学研究、数据整理、概念构思。赵卫江：撰写——审阅与编辑、方法学研究、资金获取。余宇：撰写——审阅与编辑、方法学研究。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

作者感谢以下资助来源：江苏省双创人才计划（资助编号：JSSCRC 2021533）、江南大学研究启动基金（资助编号：1285081903200020）以及江南大学无锡医学院研究启动基金（资助编号：1286010242190060）。