《Toxicology Letters》：Advances in understanding the neurotoxicity of lead, cadmium, arsenic, and therapeutic strategies
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本文综述了铅、镉、砷的神经毒性机制及最新治疗策略，重点评估纳米材料辅助疗法在突破血脑屏障限制、提高疗效方面的进展。
李一玲|黄志新|彭建超|何正通|黄海|迈克尔·阿施纳|蒋月明
广西医科大学公共卫生学院毒理学系，南宁530021，中国
摘要
工业化和城市化的快速发展加剧了重金属污染对公共健康的威胁。其中，铅（Pb）、镉（Cd）和砷（As）是普遍存在的环境毒素，可通过多种途径进入人体，导致严重的神经毒性作用。长期使用传统的螯合疗法可能导致肾脏和胃肠道疾病。本文旨在总结铅、镉和砷的神经毒性机制，并重点介绍针对这些神经毒性的最新治疗策略，特别关注纳米粒子辅助治疗的研究进展。希望本综述能为未来开发更有效的治疗方法提供理论和实证支持。
引言
铅（Pb）、镉（Cd）和砷（As）是常见的重金属污染物，在自然环境中广泛存在。它们主要来源于工业活动、采矿、农业污染以及城市化过程中的废物排放，容易污染食品供应。重金属污染是一个全球性问题，在各大洲的河流、湖泊和土壤中均有发现（Niu等人，2021年；Yu等人，2025年）。最近的一项研究指出，伊朗进口大米中的铅（0.223–1.961 mg/kg）和镉（0.085–0.385 mg/kg）浓度超过了国家和FAO/WHO设定的安全标准（铅0.2 mg/kg，镉0.1 mg/kg）（Roya和Ali，2017年）。同样，在中国广东等地区的土壤中，检测到的铅（456 mg/kg）、镉（2.45 mg/kg）和砷（155.24 mg/kg）的最大浓度也显著超过了相应的风险筛查标准（70 mg/kg、0.3 mg/kg和40 mg/kg）（Wang等人，2022b）。越南北部沿海地区的水和食物也不同程度地受到重金属污染（尤其是砷、铅和镉）（Ngoc等人，2020年）。这些污染物通过食物链在体内积累，最终对人类健康构成重大风险。
根据IARC分类标准，镉和无机砷被列为致癌物（砷、金属、纤维和粉尘，2012年），而铅被列为可能致癌物（无机和有机铅化合物，2006年）。长期接触这些重金属会对健康产生不利影响。就神经毒性而言，这三种金属都能轻易穿过血脑屏障（BBB），导致中枢神经系统（CNS）损伤和潜在的神经退行性疾病（Zahoor等人，2024年）。铅的神经毒性通过氧化应激、神经炎症和线粒体功能障碍介导（Virgolini和Aschner，2021年）。镉主要引起线粒体功能障碍，改变突触传递，并增加氧化应激水平（Arruebarrena等人，2023年）。砷的毒性也与氧化应激和线粒体功能障碍有关（Mochizuki，2019年）。
目前针对铅、镉和砷神经毒性的治疗策略研究不断进展。除了传统的螯合疗法外，还探索了新的治疗方法，包括用于铅暴露和铅-镉共暴露的对氨基水杨酸钠，以及纳米材料辅助治疗和抗氧化治疗（Kim等人，2019年；Peng等人，2023年；Wang等人，2022a）。这些策略旨在减轻重金属引起的神经损伤，同时减少传统螯合疗法的副作用。近年来，纳米材料辅助治疗成为主要的研究焦点（Wang等人，2022a）。作为递送载体，纳米材料可以克服传统螯合剂穿透血脑屏障的局限性，从而实现靶向治疗并提高治疗效果（Shilo等人，2014年）。本综述总结了铅、镉和砷的神经毒性机制以及当前的治疗进展，为未来的研究和临床应用提供理论基础。
铅暴露引起的神经毒性机制
铅暴露具有多方面的影响，其中神经毒性尤为显著。过量铅暴露会严重损害儿童的认知功能和神经发育（Mason等人，2014年），增加注意力缺陷多动障碍（ADHD）和自闭症谱系障碍（ASD）的风险。此外，长期铅暴露还会增加神经退行性疾病的风险。铅会降低γ-氨基丁酸（GABA）和血清素的水平，同时增加谷氨酸的释放（
镉暴露引起的神经毒性机制
镉对人体是非必需元素，生物半衰期为16–30年，主要在肾脏和肝脏中积累，并表现出显著的慢性毒性（Charkiewicz等人，2023年）。其长期积累会导致多器官毒性，尤其是肾脏、骨骼和神经系统。值得注意的是，神经系统是镉中毒的特别脆弱的目标（Arruebarrena等人，2023年）。在各种动物模型（包括大鼠）中的研究显示（
砷暴露引起的神经毒性机制
砷暴露通过多种机制引起神经毒性，影响神经细胞的存活能力、氧化还原平衡、炎症调节、神经递质系统以及神经发育（Sharma和Kumar，2019年）。它通过激活Fas-FasL-FADD信号通路并触发内质网应激（ER应激）（PERK/eIF2α/ATF4/CHOP途径），在多种神经模型（包括人类神经母细胞瘤SH-SY5Y和小鼠HT-22细胞）中促进细胞凋亡（Liu等人，2021年，
铅、镉和砷共暴露的神经毒性研究
铅、镉和砷等重金属的混合暴露对神经系统的影响日益受到关注（Heng等人，2022年）。研究表明，单独接触这些金属都会导致神经毒性，而它们的共同暴露可能导致更复杂和严重的健康后果（Udom等人，2025年；Yoo等人，2021年）。特别是在采矿区附近居住的人群中，重金属混合暴露是一个日益严重的公共卫生问题（
传统络合剂治疗
管理慢性重金属中毒的标准方法是螯合疗法，辅以对症治疗和支持性治疗。常用的金属螯合剂包括乙二胺四乙酸钙钠（CaNa2-EDTA）、三乙二胺五乙酸钙钠（DTPA）、英国抗路易斯剂（BAL）和二巯基丁二酸钠（NaDMS）（Wu，2017年）。
对于慢性铅中毒，通常单独使用螯合疗法或与抗氧化剂联合使用。
结论
总之，单独或同时接触铅、镉和砷与神经退行性疾病的发病机制和进展有关。目前针对这些重金属中毒的治疗策略主要依赖于传统的螯合疗法。值得注意的是，PAS-Na在铅解毒方面表现出良好的效果。然而，传统螯合剂的生物利用度低和穿透血脑屏障能力差等局限性促使了新方法的发展
作者贡献声明
何正通：数据整理。彭建超：撰写 – 审稿与编辑。黄志新：撰写 – 审稿与编辑。李一玲：撰写 – 初稿。蒋月明：监督、项目管理和资金获取。迈克尔·阿施纳：撰写 – 审稿与编辑。黄海：数据整理。
资助
本工作得到了国家自然科学基金的支持 [资助编号 81773476]。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
