无线磁电水凝胶喷雾技术可重新编程CXCL12-自噬轴，实现颈椎神经根的时空可控再生

《Biomaterials》：Wireless Magnetoelectric Hydrogel Spray Reprograms the CXCL12-Autophagy Axis for Spatiotemporally Controlled Cervical Nerve Root Regeneration

颈椎神经根损伤（CNRI）因解剖复杂性和再生能力差而治疗困难。本研究开发了一种动态共价组装和光触发稳定结合的磁电水凝胶（DG/FBD），其快速凝胶化（<2秒）、高粘度（87 mPa·s）和强组织粘附（22.11 kPa）特性可实现神经根精准喷射和固定。通过无线磁刺激，该水凝胶促进轴突再生和髓鞘形成，显著改善疼痛感知、温度觉和握力。机制研究表明磁电刺激调控CXCL12表达，抑制PI3K/AKT/mTOR通路并增强自噬流，建立生物电子-代谢桥梁。这种集成喷射和远程磁电刺激的水凝胶系统为复杂神经损伤治疗提供了新方案。

　　

容国宇|贾梅晓|熊振成|吴晓阳|张朝阳|张宇生|黄康康|孙静|范宏松|刘浩

四川大学华西医院骨科，中国四川省成都市610041

摘要

颈椎神经根损伤（CNRI）由于复杂的解剖结构和较差的自我再生能力，带来了显著的临床挑战。在这项研究中，我们介绍了一种通过动态共价组装和光触发稳定化技术制备的原位可喷涂磁电水凝胶（DG/FBD）。多巴胺修饰的Fe₃O₄@BaTiO₃纳米颗粒与苯硼酸功能化的右旋糖酐之间形成的关键硼酸酯键合，赋予了DG/FBD优异的粘度（87 mPa·s）、快速的凝胶化速度（<2秒）和强大的组织粘附力（22.11 kPa），使其能够精确地沉积在复杂的颈椎神经根上并适应其分支结构。随后，我们建立了一个具有导电性调节功能的无线磁驱动平台，实现了时空可控的生物电子接口。在负载磁刺激的CNRI模型中，我们发现这种水凝胶喷雾显著促进了轴突再生和髓鞘形成，并且重要的是，改善了功能恢复，包括增强了疼痛和温度感觉以及握力。体外实验还证明了它加速了骨髓间充质干细胞（BMSCs）的神经分化并减少了星形胶质细胞的增生。从机制上讲，我们发现磁电刺激诱导的CXCL12上调通过PI3K/AKT/mTOR通路抑制促进了施万细胞的重塑，并增强了自噬过程，从而建立了生物电子-代谢桥梁，其中CXCL12-自噬轴成为神经再生的关键调控节点。总体而言，我们的工作开创了一种无线磁电调控方法，通过集成可喷涂水凝胶系统实现了趋化因子引导的神经修复，克服了颈椎神经根接口的限制，为复杂神经病变中的时空微环境重编程提供了一个有前景的平台。

引言

颈椎神经根损伤（CNRI）是由于颈椎神经根受压或损伤引起的，临床表现为颈部或肩部疼痛、肌肉无力、感觉障碍和深腱反射减弱（1）。椎间盘突出是CNRI最常见的原因，据估计到2050年全球将有近9.9亿例病例，这对全球健康构成了重大挑战^{2, 3}。尽管手术干预可以缓解压迫，但许多患者仍需长期康复^{4, 5}。颈椎神经根的深部、受限且多分支的解剖结构严重限制了传统的神经康复方法，这凸显了特定修复策略的迫切需求。

由于神经信号以电信号的形式传递，电刺激（ES）显著促进了神经再生^{6, 7, 8}。然而，现有的经皮或植入式电刺激系统通常依赖于刚性连接或电池支持，这增加了操作的复杂性并降低了患者的依从性^{9, 11}。磁电纳米颗粒（MENPs）提供了一个有前景的替代方案。当它们被磁场远程激活时，可以在受伤神经附近产生局部电脉冲，从而消除了电线并提高了精确度。由于有效刺激需要与目标细胞保持微米级的接近度，因此MENPs的安全固定至关重要。因此，模拟天然微环境的生物活性水凝胶作为原位MENP递送和固定的载体受到了广泛关注^{12, 13}。在大多数情况下，这些复合水凝胶被制成导管或贴片，包裹在受伤的神经周围，产生电场以减轻神经抑制并促进神经保护^{14, 15}。然而，将其应用于深部和受限的颈椎神经根仍然不切实际，需要具有原位分支渗透性和适应性粘附性的材料。

为了解决这些限制，如图1所示，我们提出了一种用于椎间孔减压后CNRI修复的原位可喷涂磁电水凝胶系统。该系统包括：（A）与多巴胺修饰的Fe₃O₄@BaTiO₃（FBD）复合的苯硼酸接枝氧化右旋糖酐（PBA-OD），以及（B）甲基丙烯酰胺明胶（MG）。交替的A/B喷雾循环通过亚胺交联和氢键作用实现快速溶胶-凝胶转变，随后的光聚合将网络稳定为均匀、粘附性的水凝胶层（DG/FBD，由功能化右旋糖酐、明胶和FBD组成）。这种可喷涂、形态适应性的设计确保了精确沉积并覆盖了分支复杂的颈椎神经根。重要的是，经过多巴胺修饰的FBD增强了纳米颗粒的分散性，并促进了它们与PBA-OD通过硼酸酯形成的共价键合。同时，快速的原位凝胶化确保了磁电水凝胶喷雾与神经表面的紧密粘附。在远程磁驱动下，DG/FBD水凝胶产生局部电刺激，促进了大鼠神经再生并改善了感觉和运动功能的恢复。

虽然电刺激被广泛认为可以通过钙依赖的MAPK/ERK/PI3K级联和神经营养因子分泌加速周围神经再生^{6, 7, 8}，但一些关键问题尚未得到解答^{16, 17}。特别是，磁电刺激在神经修复中的具体机制尚未得到充分探索。同样被忽视的是，电刺激是否能够恢复受损后的自噬过程，而自噬是细胞稳态所必需的溶酶体降解过程¹⁸。神经损伤后，受损的自噬清除会加剧细胞损伤并阻碍再生过程，而恢复自噬过程已被证明可以增强神经元存活¹⁹。基于这一平台，我们首次发现磁电刺激诱导的CXCL12上调通过PI3K/AKT/mTOR通路抑制和自噬过程增强，实现了生物电子信号与代谢清除之间的桥梁作用。我们的生物相容性、适应性策略克服了颈椎神经根接口的限制，从机制上将电刺激与自噬调节联系起来，首次证明了磁电材料在CNRI修复中的趋化因子调控作用。

核心/壳层结构Fe₃O₄@BaTiO₃@PDA纳米颗粒（FBD）的合成和磁电性能

核心/壳层结构的Fe₃O₄@BaTiO₃@PDA纳米颗粒（FBD，约300纳米，图S1）是通过以下顺序过程合成的：首先在Fe₃O₄（FO）上沉积TiO₂（TO）形成Fe₃O₄@TiO₂（FT），然后通过热处理将Ba²⁺转化为Fe₃O₄@BaTiO₃（FB），最后用PDA进行碱性涂层（图1A）。透射电子显微镜（TEM，图1B）和场发射扫描电子显微镜（SEM，图S2）证实了25纳米PDA层的均匀包覆。

结论

本研究建立了一种无线磁电水凝胶喷雾（DG/FBD），作为CNRI修复的创新治疗平台，结合了生物相容性、解剖适应性以及无线神经刺激功能。快速的溶胶-凝胶转变和可喷涂的流动性使得水凝胶溶液能够精确沉积在复杂的颈椎神经根上，实现了强力的生物粘附并适应其分支结构。体外和体内评估均表明

化学试剂

本研究中使用的化学试剂包括：FeCl₃·6H₂O、Ba (OH)₂·8H₂O、四丁基钛酸盐（TBOT）、3-氨基苯硼酸和多巴胺盐酸盐（DA-HCl），均来自Aladdin（上海，中国）。右旋糖酐（分子量：70,000）、2-羟基-1-[4-(羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮（I2959）、甲基丙烯酸酐（MA，>94%）和A型猪明胶来自Sigma-Aldrich（美国）。过碘酸钠（NaIO₄，>99%）购自Adamas（中国）。

CRediT作者贡献声明

吴晓阳：验证、监督、软件、方法学、研究、数据分析。熊振成：监督、软件、项目管理、数据分析。张宇生：软件、项目管理、方法学。张朝阳：软件、项目管理、方法学。容国宇：撰写初稿、可视化、验证、软件、资源管理、项目管理、方法学、研究、数据分析、数据整理、概念化。贾梅晓：

未引用参考文献

74..

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性

本文研究未使用任何数据。

竞争利益声明

作者声明没有已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（资助编号：52373150、32361133548、82172522）和四川省自然科学基金（2025ZNSFSC0247）的支持，同时感谢zkec（www.zkec.cc）提供的TEM和XPS设备。