《Brain, Behavior, and Immunity》：Long-term NRF2-driven microglial repopulation mitigates microgliosis, neuronal loss and cognitive deficits in tauopathy
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tau病模型中联合治疗NRF2激活剂ND523与小胶质细胞再殖的长期神经保护机制研究，发现该策略可改善认知功能、抑制海马神经元丢失并逆转小胶质细胞功能异常，同时调控tau相关线粒体基因表达。
露西娅·维凯拉（Lucía Viqueira）|埃莉萨·纳瓦罗（Elisa Navarro）|皮拉尔·内格雷多（Pilar Negredo）|胡安·安东尼奥·贝尔纳尔（Juan Antonio Bernal）|玛丽亚·伊莎贝尔·罗德里格斯-弗兰科（María Isabel Rodríguez-Franco）|埃莱娜·托尔托萨（Elena Tortosa）|马努埃拉·G·洛佩兹（Manuela G. López）
西班牙马德里自治大学医学院药理学系
摘要
tau蛋白病（包括阿尔茨海默病）的特点是慢性小胶质细胞反应性，这种反应性会引发神经炎症并加速疾病进展。通过使用集落刺激因子1受体抑制剂（ colony stimulating factor 1 receptor inhibitors）来清除小胶质细胞并随后重新填充小胶质细胞，已成为一种潜在的治疗策略，旨在重新编程功能失调的小胶质细胞。尽管短期内取得了令人鼓舞的结果，但重新填充的小胶质细胞的长期疗效及其药理调控机制仍不明确。在这项研究中，我们在AAV-hTauP301L诱导的体内模型中，单独或联合激活细胞保护性核因子红细胞2相关因子2（NRF2）来探讨小胶质细胞重新填充的长期效果。通过整合行为学、免疫组学和转录组学分析，我们评估了认知功能、tau蛋白病理变化、神经元存活情况以及小胶质细胞反应性。研究发现，单独进行小胶质细胞重新填充并未显著影响疾病进展，而NRF2驱动的小胶质细胞补充能够维持认知功能，防止海马区神经元丢失，并恢复小胶质细胞的正常表型。转录组学分析进一步表明，联合治疗可以调节与tau蛋白相关的线粒体基因表达。这些结果突显了调控自我更新小胶质细胞命运的重要性，并提出NRF2介导的小胶质细胞重新填充作为一种潜在的tau蛋白病治疗策略。
章节摘录
引言
阿尔茨海默病（AD）是全球痴呆症的主要原因，在人口老龄化的背景下构成了重大的医疗挑战。AD属于一类异质性的神经退行性疾病（NDDs），其特征是神经元内tau蛋白聚集物的异常积累（Parra Bravo等人，2024年）。Tau蛋白是一种与微管相关的蛋白质，在正常情况下对微管的组装和稳定起着关键作用。
动物使用与护理
所有实验均使用了4-5个月大的雄性C57BL/6J野生型（WT）小鼠。仅选择雄性小鼠以确保有效的清除效果，这与先前的研究结果一致（Shi，2019年；Le，2025年）。这些小鼠最初来自Charles River Laboratories，并在马德里自治大学（Spain）的常规动物设施中饲养，环境控制了湿度和温度，遵循12小时光照/黑暗周期。小鼠的饲料和饮用水由该机构提供。ND523改善hTauP301L过表达导致的小鼠认知缺陷
已有研究表明，小胶质细胞重新填充可在短期内（1个月）改善认知缺陷（Elmore，2018年），但这些效果是否能持续存在尚不清楚。为此，我们在tau蛋白病模型中评估了其长期影响，并探讨了NRF2诱导剂（ND523）是否有助于维持或延长这些益处。我们首先通过用PLX5622配制的饲料处理成年雄性C57BL/6J小鼠来验证CSF1-R抑制剂的清除效果。讨论
流行病学、临床和实验研究证实，先天免疫系统的激活在阿尔茨海默病的发病机制和进展中起着关键作用（Castro-Gomez和Heneka，2024年）。因此，通过清除小胶质细胞并让其自然重新填充来重置大脑免疫系统的策略，为阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病带来了巨大希望（Shi，2022年）。尽管这种方法在短期内取得了积极结果，尤其是在Aβ模型中（Wang，2023年），
结论
虽然单独进行小胶质细胞重新填充可能在tau蛋白病中带来的益处有限，但将其与NRF2诱导剂ND523结合使用可产生持久的神经保护作用，减轻关键病理特征：小胶质细胞反应性、线粒体功能障碍、海马区神经元丢失和认知衰退。这些有益效果能否持续超过84天需要进一步研究。不过，这些发现强调了调控小胶质细胞命运的重要性。
CRediT作者贡献声明
露西娅·维凯拉（Lucía Viqueira）：撰写初稿、数据可视化、结果验证、方法学设计、实验实施、数据分析、概念构思。埃莉萨·纳瓦罗（Elisa Navarro）：数据可视化、结果验证、软件使用、数据分析。皮拉尔·内格雷多（Pilar Negredo）：实验实施。胡安·安东尼奥·贝尔纳尔（Juan Antonio Bernal）：资源协调。玛丽亚·伊莎贝尔·罗德里格斯-弗兰科（María Isabel Rodríguez-Franco）：资源支持。埃莱娜·托尔托萨（Elena Tortosa）：撰写修订稿、项目监督、项目管理、方法学设计、资金申请、概念构思。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
我们感谢马德里自治大学共聚焦显微镜组的玛丽亚·多洛雷斯·巴列霍（María Dolores Vallejo）在图像采集方面提供的支持，以及马德里自治大学动物设施的大卫·穆尼奥斯（David Mu?oz）的帮助。
