肥胖是一种慢性代谢疾病，全球有超过6.5亿人受到影响，每年约有280万人因肥胖相关并发症而死亡（Blüher, 2019）。肥胖是阿尔茨海默病和血管性痴呆的重要风险因素。越来越多的证据表明，肥胖会导致中枢神经系统的结构和功能变化，包括灰质体积减少和局部脑萎缩，以及语言、记忆和判断能力的下降，最终导致认知功能障碍（Anand et al., 2022; Elagizi et al., 2018; Piché et al., 2020）。尽管肥胖与神经功能障碍之间存在关联，但其背后的机制仍不明确。
众所周知，肥胖与高血糖和高血脂有关。海马体是中枢神经系统中最容易受到代谢紊乱影响的区域。影像学研究表明，肥胖个体和肥胖动物模型的脑组织会出现萎缩，尤其是海马体（Coad et al., 2022; Zheng et al., 2024）。海马体萎缩被认为是神经退行性变化的标志性特征，包括认知障碍。研究显示，肥胖小鼠的海马体中突触密度和突触囊泡数量减少，这种突触可塑性的下降直接导致海马体神经元损伤。同样，肥胖个体的脑切片也显示出突触可塑性和海马体神经元丢失的减少，这与痴呆患者脑组织中的病理变化一致（Freeman et al., 2014）。这些数据表明，海马体突触可塑性的损伤是肥胖的直接病理后果，而肥胖是一种与神经功能障碍密切相关的代谢紊乱。因此，阐明肥胖引起的海马体神经元损伤和突触可塑性缺陷的分子机制将有助于发现新的药物靶点。
富含亮氨酸重复序列的4（LRRC4）属于LRR超家族，也称为Netrin-G配体-2（NGL-2）。LRRC4主要在海马体、大脑皮层和脊髓的神经元中表达（Greger et al., 2017; Zhang et al., 2021）。LRRC4通过与Netrin-G2和突触后致密蛋白95（PSD-95）相互作用，在维持突触的形态、功能和结构方面起着关键作用。本研究证明，LRRC4作为一种典型的突触细胞黏附分子，有助于轴突极化、突触形成和突触结构稳定性（Dias et al., 2019; Diering and Huganir, 2018）。LRRC4促进神经元轴突的发育和分化（Xu et al., 2015），并参与海马体中的记忆形成和存储。此外，LRRC4缺乏会损害海马体突触可塑性和信息输入通路（Dias et al., 2019），这些过程对神经元极化和突触形成至关重要。小鼠中LRRC4的敲除会抑制NMDAR依赖的突触可塑性，并表现出轻微的自闭症样行为（Um et al., 2018）。相反，腺相关病毒（AAV）介导的LRRC4过表达（AAV-LRRC4）可以缓解EAE小鼠的临床症状（Zhang et al., 2021）。然而，HFD诱导的肥胖小鼠海马体中LRRC4的表达和功能仍不清楚。
肥胖引起的神经功能障碍与海马体神经元丢失和凋亡密切相关。肥胖引起的神经炎症可能驱动神经元丢失，尽管海马体体积减少的机制尚不明确（Gómez-Apo et al., 2021）。在肥胖个体中，脂肪细胞、脂肪组织巨噬细胞和肠道菌群失调相关的介质释放的细胞因子和趋化因子可以穿过血脑屏障并激活小胶质细胞。这些小胶质细胞随后释放的促炎细胞因子会引发慢性神经炎症，进而促进凋亡信号传导和神经元死亡（Gómez-Apo et al., 2021; Kim et al., 2014; Miller and Spencer, 2014; Shi et al., 2020; Wentworth et al., 2010）。
本研究利用LRRC敲除和AAV-LRRC4过表达小鼠模型探讨了LRRC4在HFD引起的神经功能障碍中的作用。我们发现，HFD诱导的肥胖小鼠海马体中LRRC4的表达水平下调。LRRC4敲除会加重这些小鼠的认知障碍，而LRRC4过表达则可以恢复认知功能。此外，LRRC4的表达水平与突触可塑性和神经元凋亡相关。综上所述，我们的发现建立了LRRC4、认知障碍和神经凋亡之间的功能联系，为肥胖相关神经退行性疾病提供了潜在的治疗靶点。
