《folia medica》：Disordered sphingolipid metabolism mediates cognitive impairment in juvenile mice on a high-glucose diet
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高糖饮食导致小鼠认知障碍并伴随鞘脂代谢紊乱，表现为二氢鞘氨醇升高及Sptlc1表达上调，同时海马区TNF-α、IL-6和IL-β mRNA水平显著增加，揭示糖脂代谢失衡通过炎症反应和神经毒性中间代谢物加剧认知损伤，为儿童青少年营养干预提供新依据。
作者：建音、崇轩邵、李成、颜红、赵峰李、蔡明李、肖峰班、郑标古
江南大学食品科学与技术国家重点实验室，中国无锡214122
摘要
青少年时期由于饮食引起的糖脂代谢紊乱会损害认知发展，但其潜在的分子机制尚不清楚。3周大的小鼠接受了为期12周的饮食干预，期间逐渐降低葡萄糖与脂肪的比例。行为测试显示，高糖饮食（HSD）组的小鼠表现出全面的认知功能障碍，而中等糖饮食（MSD）组的小鼠则表现出选择性的NORT缺陷。血清代谢组学分析表明，HSD组和MSD组的鞘脂代谢增强（p = 0.14和p = 0.03），其特征是二氢鞘氨醇水平升高。这些变化与Sptlc1上调和CerS/SPHK1下调有关，最终导致海马区的炎症反应增强，这通过TNF-α、IL-6和IL-β的mRNA表达增加得到证实。HSD诱导的AMPK抑制间接上调了Sptlc1的表达，两者之间存在显著相关性（ρ = -0.69，p < 0.01）。此外，HSD组小鼠中升高的短链鞘磷脂可能损害神经元膜功能，从而加剧鞘脂失衡的神经毒性作用。总体而言，本研究表明高糖饮食通过鞘脂失调损害认知发展，并揭示了特定中间代谢物的神经毒性，为优化碳水化合物摄入提供了新的见解。
引言
日益增长的社会压力和人口变化与认知能力下降及心理问题（尤其是抑郁和记忆缺陷）的提前出现有关（Baranne & Falissard, 2018）。全球疾病负担研究数据显示，儿童群体中神经认知障碍的患病率逐年上升（Wang et al., 2023）。这些发现强调了在儿童和青少年大脑发育的关键时期优先考虑认知健康和整体福祉的必要性，需要基于证据的预防和干预措施。饮食干预作为一种长期认可的非药物认知调节方法，已经证明了其有效性（Düking et al., 2022; Jensen et al., 2020; Noble et al., 2021）。
由于神经元功能对营养非常敏感，维持最佳的大脑健康需要仔细平衡膳食中的宏量营养素以保持代谢稳定。越来越多的流行病学证据表明，包括肥胖和糖尿病在内的饮食引起的代谢紊乱可能导致认知能力下降（Bello-Chavolla et al., 2019; Frisardi et al., 2010）。相应地，研究表明，在阿尔茨海默病中，神经元能量代谢受损先于Aβ沉积病理的出现（Ashraf et al., 2015; Butterfield & Halliwell, 2019）。碳水化合物和脂肪是重要的能量来源，分别产生葡萄糖和脂肪酸（脂肪酸氧化后生成酮体）。尽管大脑仅占体重的2%，但它消耗了全身氧气总量的五分之一和血液中葡萄糖的四分之一，这反映了其对持续血糖供应的依赖性（Walther et al., 2010）。虽然葡萄糖是成年人的主要脑部能量来源，但新生儿在断奶前主要依赖酮体（Düking et al., 2022）。葡萄糖提供的能量比酮体更快，但长期依赖高浓度葡萄糖会导致反复的高血糖刺激，可能引发神经毒性（Yin et al., 2023）。虽然脂肪代谢被认为是一种“更清洁”的能量来源，可以减少氧化应激和炎症，但其能量效率较低，不适合需要快速释放能量的高强度活动（García-Rodríguez & Giménez-Cassina, 2021）。值得注意的是，过高的酮体水平也可能导致器官损伤。因此，确定适合神经发育的最佳糖脂代谢平衡成为认知保护的关键干预点。5'-AMP激活的蛋白激酶（AMPK）是能量稳态的中心调节器，受到糖酵解和脂解途径的共同影响。在葡萄糖缺乏的情况下，升高的AMP/ATP比率会直接激活AMPK，进而通过协调的信号级联反应上调产生ATP的途径（包括脂肪酸氧化）（Hardie et al., 2012; Ke et al., 2018）。因此，AMPK激活成为将饮食干预与神经功能代谢重编程联系起来的关键机制。尽管证据存在矛盾，但高糖饮食（Noble et al., 2019; Noble et al., 2021）和高脂肪饮食（Liu et al., 2015; Yuan et al., 2019）都被报道会对认知发展产生不利影响。然而，现有研究主要集中在肠-脑轴机制上，而很大程度上忽视了饮食引起的糖脂代谢变化的作用。
本研究旨在探索潜在的神经功能糖脂代谢及其在宏量营养素饮食模式与大脑功能之间的作用。通过对青少年小鼠进行为期12周的饮食干预（改变碳水化合物与脂肪的比例），我们将系统评估其对认知行为表现的影响，同时监测能量代谢底物的动态变化。随后，采用非靶向代谢组学方法识别与认知功能相关的关键代谢途径和关键代谢物，并通过分析关键酶的表达水平来阐明潜在的调节机制。这项工作将为青少年群体的饮食模式选择和精准营养策略提供新的见解和参考。
动物研究
从北京维塔河实验室动物技术有限公司（中国北京）购买了50只3周大的雄性C57BL/6小鼠。这些小鼠在江南大学实验动物中心（许可证编号SYXK(Su) 2021-0045；中国无锡）的特定无病原体环境中饲养，环境温度为22–26°C，湿度为40%–60%，光照周期为12小时明暗交替。经过7天的适应期后，将50只小鼠随机分配到五个实验组（每组10只）：
碳水化合物与脂肪摄入比例对小鼠能量代谢的影响
为期12周的饮食干预中，不同的碳水化合物与脂肪比例对小鼠的能量代谢产生了不同的影响，如图1所示的基础生理参数所反映的。LSD组（64%的热量来自脂肪）的能量摄入量始终高于其他组，从而导致最终平均体重最高。所有组在不同饮食方案下都保持了正常的空腹血糖和酮体水平。
结论
为期12周的饮食干预，通过控制宏量营养素（碳水化合物与脂肪）的比例，导致了不同的认知表现：高糖饮食（HSD）组的小鼠表现出全面的认知功能障碍，而中等糖饮食（MSD）组的小鼠表现出选择性的NORT缺陷——这些不良影响与饮食引起的鞘脂失调有关。HSD组小鼠的海马区Sptlc1表达显著升高，而CerS和SPHK1的mRNA水平显著降低，导致二氢鞘氨醇积累加剧。
作者贡献声明
赵峰李：监督。
颜红：撰写、审阅与编辑。
肖峰班：监督。
蔡明李：监督。
郑标古：监督、资金获取、概念构思。
建音：撰写、原始草案、方法学、正式分析。
李成：监督、资金获取、概念构思。
崇轩邵：方法学、正式分析、数据管理
未引用参考文献
Merrill Jr, 2011.
伦理批准声明
动物实验的设计遵循1975年赫尔辛基宣言的指导原则，并得到了江南大学委员会的批准和许可（JN.No20240330c0700713[136）。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
利益冲突声明
我们声明我们与其他个人或组织没有可能不当影响我们工作的财务和个人关系，也没有任何形式的专业或其他个人利益涉及任何产品、服务及/或公司，这些可能会影响我们工作的立场或评审。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（编号：22278182）、国家食品与战略储备管理青年人才计划（QN2022506）以及江苏省“食品安全与质量控制协同创新中心”产业发展计划的支持。
