阿尔茨海默病中的循环囊泡生物标志物：从机制研究到临床应用

《Molecular Neurobiology》：Circulating Vesicular Biomarkers in Alzheimer’s Disease: From Mechanistic Insights to Clinical Applications

阿尔茨海默病（AD）早期生物学诊断需可靠、可扩展的血液标志物。本文整合AT(N)框架与成熟度模型，系统综述已验证核心标志物（Aβ42/40比值、p-tau217/231、GFAP、神经丝轻链），分析其与多机构推荐标准的关系；总结可联合 Amyloid/tau 检测提升风险分层的Context-dependent标志物（可溶TREM受体、CHI3L1、MCP-1）；探讨新兴生物标志物（神经元富集外泌体、外泌体miRNA面板）的潜力与局限性，比较ECL电化学发光、单分子测序与LC-MS技术性能，提出含APOE基因的复合血浆检测方案支持筛查-确诊-监测全流程，并设计基于基因组风险与血液检测的分层干预路径，扩展血液检测在AD诊断中的应用边界。

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）正朝着更早期、基于生物学的诊断方向发展，这增加了对可靠、可扩展且在不同人群中具有可解释性的血液标志物的需求。本文将AT(N)框架与循环生物标志物的成熟度模型相结合。首先，我们描述了核心且经过充分验证的血浆检测方法，包括液相色谱-质谱（LC–MS）或自动化免疫测定法测定的Aβ42/Aβ40比值、p tau217和p tau231、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）以及神经丝轻链蛋白，并将这些指标与最近多方利益相关者关于分析性能和监管状态的推荐意见进行了关联。接着，我们总结了那些经过重复验证但具有情境依赖性的标志物，如可溶性TREM受体、CHI3L1和MCP 1，这些标志物在与淀粉样蛋白和tau蛋白结合使用时能够改善风险分层。另一部分内容探讨了间接反映中枢神经系统（CNS）过程的新兴检测方法，重点关注富含神经元的细胞外囊泡（EVs）及其携带的微RNA谱型。这些生物标志物在生物学上是合理的，并且通常在症状出现之前就已存在，尽管目前的相关数据集规模较小，主要基于阿尔茨海默病神经影像学研究计划（ADNI），在推荐临床分诊之前还需要进行标准化的预分析处理和外部验证。我们还讨论了检测平台的选择，比较了自动化电化学发光（ECL）和单分子检测方法与LC–MS，并阐述了包含APOE基因型的复合血浆检测面板如何支持记忆诊所中的筛查-确认-监测工作流程。最后，我们提出了一种分阶段的实施路径，通过基因组风险分析和血液检测来筛选适合进行脑脊液（CSF）或正电子发射断层扫描（PET）研究的对象。这表明，循环生物标志物和多组学数据可以与传统血浆淀粉样蛋白β（Aβ）和p tau检测方法相结合，从而扩大阿尔茨海默病检测的可测量范围。