青少年重度抑郁症患者存在神经血管耦合的异常：一项结合了静息态功能性磁共振成像（fMRI）和动脉自旋标记技术的综合研究

《Journal of Affective Disorders》：Alterations in neurovascular coupling are present in adolescent patients with major depressive disorder: An integrated resting-state fMRI and arterial spin labeling study

青少年抑郁症（MDD）患者的神经血管耦合（NVC）异常及其临床意义，通过静息态fMRI和ASL成像分析，发现MDD患者全局NVC减弱，右颞叶和顶叶局部NVC降低，并与HAMD评分负相关，为早期诊断提供影像学依据。

　　

尹毅|刘欣月|郝成|王正富|黄明明|高博

中国贵州医科大学附属医院放射科，贵阳，550004

摘要

背景

已有研究表明，重度抑郁症（MDD）青少年患者的神经元活动和脑血流动力学存在改变，这可能导致神经血管解耦；然而，目前尚无神经影像学证据证实这种紊乱。本研究的目的是通过静息态功能性磁共振成像（fMRI）和动脉自旋标记（ASL）技术，探讨青少年MDD患者中是否存在神经血管解耦及其临床意义。

方法

在这项前瞻性单中心研究中，我们于2023年12月至2024年10月期间招募了MDD青少年患者和年龄匹配的健康对照组（HC），进行了全面的多模态MRI检查。MDD青少年患者和HC接受了静息态fMRI和ASL成像，以计算低频波动幅度（ALFF）、分数ALFF（fALFF）、区域均匀性（ReHo）和脑血流量（CBF）。分析了跨体素的CBF-ALFF、CBF-fALFF、CBF-DC和CBF-ReHo相关性，以评估整体灰质神经血管耦合（NVC），并利用CBF/ALFF、CBF/fALFF、CBF/DC和CBF/ReHo比率评估大脑区域的NVC。随后进行了皮尔逊相关性分析，以探讨局部NVC存在显著差异的大脑区域与临床汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分之间的关系。

结果

本研究共纳入45名MDD青少年患者（平均年龄：16.88±3.02岁，男性32名）和50名性别和年龄匹配的HC（平均年龄：16.90±2.55岁，男性34名）。与HC相比，MDD患者在右侧颞上回（MTG）和角回（AG）的跨体素CBF-ALFF、CBF-fALFF、CBF-DC和CBF-ReHo相关性较低，CBF/ALFF比率也较低。CBF/ReHo比率降低的脑区包括双侧顶叶（SPL）、左侧额上回（SFG）和左侧内侧额上回（MSFG）。MDD青少年患者中右侧AG和MTG的CBF/ALFF比率与临床HAMD评分呈负相关。左侧MSFG和双侧SPL的CBF/ReHo比率与MDD患者的HAMD评分呈负相关，而左侧SFG的CBF/ReHo比率与HAMD评分呈正相关。

结论

MDD青少年患者在情绪调节、执行功能和认知控制等关键高级脑区的NVC存在改变。这些发现为理解MDD的病理生理机制提供了新的见解，并为评估MDD青少年的认知表现提供了潜在的影像学生物标志物。

引言

重度抑郁症（MDD）是全球最常见的精神障碍之一（Marx等人，2023年），其特征是持续的低落情绪。由于环境压力和激素变化等多种因素，抑郁症在青少年中的发病率高于其他年龄段（2020年；Vigo等人，2016年），并且是全球青少年致残的主要原因（2020年；Miller和Campo，2021年）。根据世界卫生组织的数据，全球约有3.5亿人患有抑郁症（Cui等人，2024年）。预计到2030年，MDD将成为一个重大的公共卫生挑战（McCarron等人，2021年）。与成人发病的MDD患者相比，青少年MDD患者具有更严重的发育影响，如严重的社会功能障碍、学习成绩差以及更多的自杀企图和自伤行为（Hazell，2021年；Sun等人，2023b）。这些破坏性因素将严重威胁这些青少年的身心健康和生命安全（Su等人，2023年），并对家庭和社会造成沉重经济负担。此外，大多数MDD青少年伴有共病精神障碍和高度的症状异质性（Angold和Costello，1993年；Maalouf等人，2011年），这强调了了解MDD的神经生物学基础以确定适当治疗方案的重要性。目前，MDD的诊断主要依赖于临床症状和精神病学评估，但缺乏客观的脑成像标志物。因此，寻找特定的脑成像生物标志物对于MDD的早期诊断和治疗尤为重要。

多模态神经成像（Yin和Gong，2024年）具有多角度和多参数的优势，可以全面且无创地识别MDD青少年患者的脑结构和功能变化，并提供可靠的脑成像生物标志物以早期发现MDD（Ming等人，2024年；Winter等人，2022年）。动脉自旋标记（ASL）成像（Sun等人，2023a；Yu等人，2023年）可以识别MDD患者异常神经元活动期间的脑血流量（CBF）变化。例如，先前的研究表明，主要在杏仁核、海马体、前扣带回皮层和前额叶皮层（PFC）的异常神经元活动会影响MDD患者的CBF和代谢，从而提供神经元损伤和脑灌注变化的宝贵神经影像学证据（Cooper等人，2020年；Sun等人，2023a；Vasic等人，2015年；Yu等人，2023年；Zhang等人，2020年）。基于静息态功能性磁共振成像（rs-fMRI），可以通过分析血氧水平依赖（BOLD）信号（Ogawa等人，1990年）获得反映MDD患者异常神经元活动的标志物，包括低频波动幅度（ALFF）、分数ALFF（fALFF）、区域均匀性（ReHo）和度中心性（DC）。这些神经标志物的变化主要涉及参与认知控制、情绪调节和奖励处理的神经回路（Gray等人，2020年；Jiang等人，2020年；Luo等人，2021年；Zhu等人，2012年；Li等人，2020年，Li等人，2022年），特别是边缘系统、额顶叶网络和默认模式网络（DMN）的失调（Ho等人，2015年；Kerestes等人，2014年；Redlich等人，2018年；Xu等人，2024年）。rs-fMRI已成为识别MDD患者异常神经元活动的极其重要的客观工具，但以往关于MDD患者的研究主要集中在神经元活动或脑血流量上，未能充分反映MDD患者中神经元活动与脑血流量之间的耦合关系。尽管多年来人们已经认识到神经元活动能够增加局部脑灌注（即NVC）的能力（Roy和Sherrington，1890年），但关于MDD青少年患者的NVC的研究尚未报道，而最近关于MDD的研究更多关注功能和结构方面。

随着精神病学成像的发展，结合rs-fMRI和ASL成像可以系统全面地探索NVC的变化，并更全面地反映神经元活动变化与区域CBF之间的关系（Claassen等人，2021年；Liang等人，2013年）。NVC是一种在大脑中进化出的机制，通过紧密耦合的时间和空间模式维持正常的神经元功能（Drew，2022年）。这种机制表明，连接性较强的脑区通常表现出更高的内在神经元活动和增加的能量需求，从而导致CBF升高（Phillips等人，2016年）。NVC功能障碍被认为是精神疾病神经病理机制的关键因素。因此，在神经系统和精神疾病的研究中已经报告了NVC的改变，如精神分裂症（Zhu等人，2017年）、阿尔茨海默病（Zlokovic，2011年）、癫痫（Hu等人，2023年）、2型糖尿病（Yu等人，2019年）、认知功能障碍（Mukli等人，2024年）、中风（Chao等人，2024年）、MDD（He等人，2019年）和MELAS（线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和中风样发作）（Kim，2024年），表明NVC的改变可能是导致脑功能障碍的神经病理机制。这些研究的结果表明，通过多模态MRI研究NVC可能为神经精神障碍的神经病理机制提供新的神经影像学证据和见解。

然而，据我们所知，MDD青少年患者的特定成像生物标志物和NVC改变的神经影像学证据仍然缺乏。因此，本研究的目的是通过结合rs-fMRI和ASL成像来探讨MDD青少年患者中神经血管解耦的存在及其临床意义，旨在为理解MDD的神经病理机制提供新的视角。在本研究中，我们通过rs-fMRI进行BOLD研究，通过测量ALFF、fALFF、ReHo和DC值来评估脑神经元活动，并通过测量CBF值来评估脑血管反应。然后，我们在全脑和局部水平上表征了NVC。全脑中体素的CBF-ALFF、CBF-fALFF、CBF-DC和CBF-ReHo关系反映了整体水平的NVC，而CBF/ALFF、CBF/fALFF、CBF/DC和CBF/ReHo比率代表了体素水平的局部NVC。本研究为理解MDD青少年患者的NVC神经病理机制提供了宝贵的神经影像学基础。

研究设计与参与者

在这项前瞻性单中心研究中，2023年12月至2024年10月期间，我们从贵州医科大学附属医院精神科的门诊部招募了45名MDD青少年患者。这些患者由经验丰富的精神科医生根据《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-V）（Cortés，2022年）的标准进行诊断。患者的临床状态通过24项汉密尔顿量表进行评估

人口统计学和临床变量组间差异

使用SPSS 17.0软件（IBM，美国阿蒙克）统计分析了MDD患者和HC在人口统计学和临床特征及抑郁量表得分上的差异。对于连续变量，对于正态分布的数据使用独立的t检验，对于非正态分布的数据使用Mann–Whitney U检验。对于性别等分类变量，使用χ2检验，p<0.05被设定为显著性标准

人口统计学和临床变量比较

最终，本研究共纳入45名MDD青少年患者和50名HC。所有参与者的个人特征和抑郁量表得分总结见表1。

ALFF、fALFF、DC、ReHo和CBF的组间比较

MDD组和HC组的平均ALFF、fALFF、ReHo和CBF值的空间分布如图1所示。MDD青少年患者在双侧胼胝体下皮层、双侧Heschl回、双侧岛叶皮层等区域的CBF值显著增加

讨论

神经血管解耦可能是多种神经精神疾病的关键病理生理机制之一（Ran和Zhang，2023年），但在MDD青少年患者中尚未有相关报道。据我们所知，本研究是首次使用多模态神经成像技术系统地探索内在神经元活动及其相应的脑灌注变化，并进一步证实了青少年患者中微观NVC的改变

结论

总之，我们通过结合rs-fMRI和ASL成像揭示了MDD青少年患者中CBF和BOLD信号之间的NVC改变。具体而言，MDD青少年患者的全局跨体素水平的CBF-BOLD信号耦合显著降低，表明其大脑中存在神经血管解耦，持续的损伤输入可能导致胶质细胞和神经元损伤及血流动力学变化。

作者贡献声明

尹毅：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，可视化，监督，方法学，研究，数据管理。刘欣月：可视化，验证，方法学，研究，数据管理。郝成：方法学，研究，数据管理。王正富：软件，研究，正式分析，数据管理。黄明明：可视化，软件，研究，数据管理，概念化。高博：撰写 – 审稿与编辑，研究，数据管理。

资助

本研究得到了贵州省科技项目（合同编号：Qiankehe Foundation-ZK [2023] General 355）、国家自然科学基金贵州医科大学附属医院培养项目（项目编号：gyfynsfc[2024]-49）以及贵州医科大学国家自然科学基金培养项目（项目编号：gyfynsfc[2020]-29）和贵州医科大学附属医院的资助

利益冲突声明

所有其他作者均声明无利益冲突。

致谢

作者特别感谢参与本研究的青少年及其家长，同时也感谢为本手稿提供帮助的所有人。