《Journal of Affective Disorders》：Reduced functional connectome uniqueness on the whole brain and network levels as a clinically relevant and reproducible neuroimaging marker in major depressive disorder
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本研究针对重度抑郁症（MDD）缺乏一致性神经影像标记物的难题，研究人员系统评估了功能连接组（FC）独特性这一个体化指标在MDD中的临床应用价值。通过对多中心静息态功能磁共振数据分析发现，MDD患者在全脑及额顶叶、躯体运动网络表现出显著降低的FC独特性，且该指标与PHQ-9/BDI-II抑郁评分呈负相关。这一可重复的神经影像标记物为MDD的客观诊断和分层治疗提供了新思路。
当我们试图理解大脑这个人体最复杂的器官时，功能磁共振成像（fMRI）技术为我们打开了一扇窗。特别是静息态功能磁共振（rs-fMRI），它能够在不要求受试者执行特定任务的情况下，记录大脑在静息状态下的神经活动，从而揭示大脑功能连接的内在模式。这种技术具有高时空分辨率、非侵入性等优势，已成为研究大脑功能组织的重要工具。
在精神疾病领域，重度抑郁症（MDD）是全球范围内致残率最高的精神障碍之一，据估计影响着全球约2.46亿人。然而，尽管已有大量研究探索MDD的神经基础，但寻找一致、可靠的神经影像标记物仍然面临巨大挑战。这主要是由于不同研究在方法学上存在异质性，导致结果常常难以重复，甚至相互矛盾。例如，有些研究发现抑郁症患者默认模式网络（DMN）与其他网络的功能连接增强，而另一些研究则报告DMN内部连接效率降低。这种不一致性凸显了需要标准化分析流程来阐明精神疾病相关脑网络改变的本质。
在这一背景下，"脑指纹识别"技术应运而生。这一创新性方法基于一个有趣的现象：每个人的功能连接模式都是独一无二的，就像指纹一样具有高度特异性。通过计算同一个体在不同时间点的功能连接组之间的相似性（自我相似性），以及该个体与他人功能连接组的相似性（与他人相似性），研究人员可以量化这种独特性。功能连接组（FC）独特性指数即为自我相似性与最大他人相似性的比值，当该值大于1时，表明能够成功识别个体身份，称为指纹识别准确率。
近期研究表明，FC独特性不仅具有高度可重复性，而且可能与心理健康状况相关。较低的功能连接独特性与较高的临床症状评分相关，提示这可能是精神疾病易感性的潜在神经标记。然而，关于FC独特性在特定精神疾病（如MDD）中的临床有效性研究仍然有限。
为此，来自日本千叶大学儿童心理发展研究中心的研究团队开展了一项创新性研究，旨在检验标准化FC独特性分析是否能够区分MDD患者与健康对照（HC），并确定可能作为MDD一致性神经生物学标记的潜在脑连接模式改变。这项研究首次通过考察FC独特性指数与抑郁严重程度的关联，评估了FC独特性分析作为可重复索引方法的临床有效性。研究成果发表在《Journal of Affective Disorders》期刊上。
研究团队采用了多项关键技术方法：收集了来自千叶大学医院和广岛大学医院的多中心静息态功能磁共振数据，包括35名MDD患者和42名健康对照，共154次扫描；使用CONN和SPM软件进行图像预处理和功能连接分析，采用严格的运动伪影控制策略；基于Greene实验室的300个感兴趣区域（ROI）构建个体功能连接组，这些区域被分为14个典型网络；应用FC独特性计算方法，定义自我相似性与他人相似性的比值；采用ComBat-GAM神经协调管道消除多中心数据中的站点效应；使用MATLAB进行统计分析和可视化，包括t检验、相关性分析和错误发现率（FDR）校正。
3.1. 参与者人口统计学和临床分析
研究纳入了19-37岁的参与者，MDD组和HC组在性别分布上无显著差异，但年龄分布存在显著差异。事后分析显示，年龄与FC独特性在两组中均无显著相关性，表明年龄差异对主要结果影响有限。
3.2. MDD患者表现出显著降低的独特性指数
在全脑水平上，MDD患者的FC独特性指数显著低于HC，且效应量为中等范围。在13个脑网络水平上，研究发现MDD患者在额顶叶网络、躯体运动背侧网络和躯体运动外侧网络中表现出显著降低的FC独特性。尽管这些发现仅在一定FDR校正水平下显著，但效应量均达到中等范围，提示这些差异具有生物学意义。
3.3. 抑郁严重程度与FC独特性评分的相关性
研究发现BDI-II和PHQ-9评分之间存在强正相关，证实这两种评估工具在捕捉抑郁症状严重程度方面高度一致。更重要的是，两种抑郁评分均与全脑水平的FC独特性呈显著负相关，表明症状负担越重，个体脑连接组织的独特性越低。在特定网络水平上，PHQ-9评分与听觉网络和腹侧注意网络的FC独特性也呈负相关。
3.4. 年龄与全脑和各网络水平FC独特性的相关性
在HC组中，年龄与额顶叶网络的FC独特性呈显著正相关，提示健康个体中该网络的连接独特性随年龄增长而增强。相反，在MDD患者中，年龄与奖赏网络、显著性网络和未分配网络的FC独特性呈负相关，表明抑郁症病理可能影响这些区域的年龄相关连接精细化过程。
研究结论和讨论部分强调了FC独特性作为可重复和临床相关神经影像标记物的重要性。研究发现MDD患者在全脑水平和感觉运动网络中表现出显著降低的FC独特性，且抑郁严重程度与FC独特性呈负相关。这些发现支持FC独特性作为MDD临床状态的神经生物学标记物的潜力。
特别值得注意的是，额顶叶网络和感觉运动网络中FC独特性的降低与MDD的神经生物学组织相关。额顶叶网络负责认知控制，其独特性降低可能解释MDD患者执行功能受损的现象。而感觉运动网络独特性的改变可能与抑郁症中常见的运动迟缓或躯体症状相关。
FC独特性可能反映了大脑成熟过程中突触修剪和微调过程的宏观表现。健康大脑中较高的FC独特性可能代表了更为个体化和稳定的神经模式，而MDD患者的独特性降低可能反映了这些微结构细化过程的中断。尽管该研究没有直接评估突触机制，但提出了一种假设：MDD中FC独特性降低可能是这些微结构改变的系统水平相关因素。
研究的局限性包括样本量相对较小、存在共病和年龄分布差异可能引入混杂效应，以及内侧颞叶网络因覆盖限制未被纳入分析。这些限制为未来研究指明了方向，包括使用更大样本、年龄匹配设计和更全面的脑网络覆盖。
总体而言，这项研究为理解MDD的神经基础提供了重要见解，表明FC独特性分析可能作为一种强大而可靠的方法，有助于调和脑功能连接研究中的矛盾发现，为MDD的客观诊断和个性化治疗策略开发铺平了道路。
