《Journal of Psychiatric Research》：Astrocyte-Mediated Hippocampal Damage in the Pathogenesis of Dysexecutive Syndrome Following COVID-19: A Narrative Review.
编辑推荐：
本综述深入探讨了SARS-CoV-2感染如何通过星形胶质细胞介导的神经炎症、血脑屏障破坏及海马神经可塑性受损，导致COVID-19后患者出现以疲劳、淡漠、执行功能下降为特征的执行功能障碍综合征，为理解长新冠神经精神症状的病理机制提供了整合性框架。
星形胶质细胞介导的海马损伤在COVID-19后执行功能障碍综合征发病机制中的作用
摘要
SARS-CoV-2（严重急性呼吸综合征冠状病毒2型）感染与海马损伤有关，这促进了在COVID-19后患者中观察到的执行功能障碍综合征的发病机制。随着全球长新冠（Long COVID）患病率的增长，理解SARS-CoV-2如何影响海马结构和功能已成为紧迫的科学和临床重点。海马体——对记忆、情绪调节和执行功能至关重要——尤其易受病毒驱动的神经炎症级联反应的影响。SARS-CoV-2触发星形胶质细胞和小胶质细胞活化，破坏血脑屏障完整性，并诱导细胞因子介导的神经毒性，最终损害神经可塑性和神经发生。这些机制共同导致认知和情感障碍——最显著的是疲劳、淡漠、情绪低落和执行功能障碍——这些是长新冠中执行功能障碍综合征的典型特征。
1. 引言
海马体是一个在系统发育上古老的大脑结构，对记忆形成、提取、学习、情绪处理和空间导航至关重要。在结构上，海马体被组织成相互连接的子区域，形成三突触回路（齿状回-DG–CA3–CA1），该回路对于记忆编码、情绪调节和适应性执行功能必不可少。作为边缘系统的一部分，海马体通过帕佩兹回路与扣带皮层和其他边缘结构功能整合，有助于调节情感状态和认知灵活性。这些海马-前额叶-扣带网络的破坏与以执行功能障碍和情感失调为特征的疾病密切相关。
海马功能本质上是动态的，并关键依赖于神经可塑性和成人神经发生，尤其是在齿状回内。这些过程允许突触连接的适应性重塑，并且对于学习、记忆巩固和情绪调节至关重要。在细胞水平上，神经可塑性涉及神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和免疫介质之间的协调相互作用，使得海马体特别容易受到炎症性损害。实际上，免疫信号通过如白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子紧密调节海马可塑性。虽然生理性细胞因子水平可能支持突触重塑，但持续的神经炎症会损害长时程增强并减少神经发生。另一方面，抗炎细胞因子（例如，IL-10）和神经营养因子如脑源性神经营养因子（BDNF）则促进神经元存活、树突生长和突触稳定性。在此背景下，星形胶质细胞通过调节谷氨酸稳态、代谢支持、血脑屏障完整性和神经免疫信号发挥着核心作用。海马体对病毒感染和系统性炎症状态的脆弱性已在几种嗜神经病毒性疾病中得到证实，这些疾病可诱导神经元丢失、神经发生减少和长期认知障碍。SARS-CoV-2已成为一个特别相关的例子，鉴于其嗜神经潜力和感染后持续性神经精神症状的高患病率。
除了其呼吸系统表现，2019冠状病毒病（COVID-19）现在被认为是一种具有显著神经和精神后遗症的多系统疾病。越来越多的证据表明，SARS-CoV-2可以进入中枢神经系统并优先影响边缘结构，包括海马体。尽管有大量文献描述了COVID-19中神经炎症、小胶质细胞活化或认知障碍的个别方面，但一个将星形胶质细胞功能障碍、海马神经可塑性失败和执行功能障碍症状学联系起来的整合性病理生理学框架仍然缺乏。本叙述性综述旨在通过关注星形胶质细胞介导的海马损伤机制及其对COVID-19后患者执行功能障碍综合征发展的贡献来弥补这一空白。
2. 方法
在三个主要数据库（Google Scholar, MEDLINE, PubMed）中进行了全面的文献检索。关键词包括"SARS-CoV-2"、"COVID-19"、"hippocampus"等。检索截止至2025年11月。这是一篇旨在整合关于SARS-CoV-2相关海马损伤的临床和实验证据的叙述性综述，特别关注星形胶质细胞介导的机制。文章根据预定的纳入和排除标准进行筛选。由于是叙述性设计，发现被定性综合并组织成主题领域。
3. 结果
3.1. SARS-CoV-2相关神经病理学
SARS-CoV-2通过其刺突蛋白与宿主细胞上的血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合介导病毒进入。嗅上皮已被确定为病毒进入中枢神经系统（CNS）的相关途径。与SARS-CoV-2相关的脑损伤涉及多种机制：
- •
缺氧和凝血异常：其特征是氧气输送减少以及D-二聚体和纤维蛋白原水平升高。
- •
病毒诱导的神经炎症：由先天免疫激活和细胞因子释放驱动，导致小胶质细胞活化和中枢神经系统炎症级联反应。
- •
自身免疫介导的机制：SARS-CoV-2可触发自身免疫反应，针对星形胶质细胞、神经毡和海马颗粒细胞成分的抗体已在海马体中发现。
- •
血脑屏障改变：SARS-CoV-2对内皮细胞的嗜性改变了血脑屏障（BBB）的通透性。缺氧、细胞因子产生等也会导致内皮细胞损伤。
3.2. SARS-CoV-2诱导的海马损伤
实验和临床证据表明，SARS-CoV-2可能通过经嗅通路到达海马体。在海马体内，SARS-CoV-2相关损伤涉及多个细胞群体，包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞等，最终导致灰质和髓鞘变性。成人海马神经发生的主要部位——齿状回（DG）的特殊脆弱性已被一致报道。尸检研究和体内神经影像学调查证实了COVID-19患者的海马体受累。使用正电子发射断层扫描（PET）的功能性神经影像学研究发现，SARS-CoV-2感染后存在持续性海马代谢减退，这与认知障碍相关。然而，代谢减退出现在后期；在神经炎症的初始阶段，小胶质细胞过度活化与海马代谢亢进相关。不同严重程度的急性神经炎症已被描述，从以疾病行为为特征的轻度炎症到与脑病相关的更严重的神经炎症。持续的神经炎症进一步改变血脑屏障通透性，加剧长期损伤和神经变性。因此，在长新冠中，长期的神经炎症最终导致海马代谢减退和神经变性。
关于神经发生和胶质发生，SARS-CoV-2对新神经元和胶质细胞的形成具有有害影响，证据是COVID-19患者齿状回中表达双皮质素（DCX）的神经元祖细胞（NPCs）数量低于非COVID受试者。神经发生对于管理各种认知功能至关重要，其损伤与抑郁和认知障碍有关。这些与COVID-19感染相关的灰质和白质丢失的致病过程最终破坏了神经网络和神经传递，导致认知和情感精神病理学障碍，而海马体是其中的核心枢纽。
SARS-CoV-2利用ACE2受体穿透宿主细胞，影响各种神经回路的功能和稳态。具有神经保护功能的ACE2受体在多巴胺能神经元和胶质细胞中高度表达。在SARS-CoV-2感染期间，参与儿茶酚胺合成的多巴脱羧酶的表达也受损。SARS-CoV-2利用多巴胺受体促进感染和传播，突显了多巴胺通路在神经侵袭发病机制中的重要性。此外，病毒感染引起的ACE2受体下调会损害儿茶酚胺能神经传递。这种下调也与长新冠患者观察到的认知功能障碍有关。
儿茶酚胺能神经传递通过三突触回路调节海马体内的学习、记忆和情绪功能。特别是，多巴胺能和去甲肾上腺素能信号降低了长时程增强（LTP）和神经可塑性的阈值，最终促进学习、记忆、空间导航和情绪调节。在COVID-19后感染中，有认知和情感症状的患者表现出海马旁回灰质厚度增加和GABA能（γ-氨基丁酸能）神经传递异常。
3.3. 星形胶质细胞感染与神经炎症
星形胶质细胞是大脑中最丰富的胶质细胞，执行多种功能。活化的星形胶质细胞可以根据大脑的稳态状态在两种表型之间切换：神经保护性或神经毒性表型。SARS-CoV-2可以感染星形胶质细胞，导致谷氨酸摄取减少和该神经递质浓度过高，从而可能引起谷氨酸兴奋性毒性。
由于星形胶质细胞不表达经典的SARS-CoV-2受体ACE2，研究集中在其他潜在的受体上。其中，神经纤毛蛋白1（NRP1）被发现是感染星形胶质细胞中表达最高的表面蛋白之一，并可能作为主要受体。其他潜在的进入途径包括受体基底蛋白（BSG/CD147）、二肽基肽酶4（DPP4）和跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）。一旦感染，星形胶质细胞可以识别损伤相关分子模式（DAMPs），从而激活它们并促进神经炎症。这些机制包括嘌呤能受体（如P2X7， P2Y1）和Toll样受体（TLRs，如TLR3， TLR4）的激活，这些受体触发导致促炎介质释放的信号通路。
3.4. SARS-CoV-2相关精神病理学
神经炎症和自身免疫过程对海马组织产生不利影响，破坏了参与情绪调节和认知的神经网络连接。在一些有COVID-19病史的患者中观察到的抑郁和认知障碍与神经炎症改变有关。系统性炎症的外周标志物可以预测COVID-19后患者抑郁的发生。
虽然抑郁症状常见，但许多患者并不完全符合重度抑郁障碍（DSM-5）的标准。相反，临床表现通常以疲劳、淡漠、认知减慢和执行功能障碍为主。疲劳的特征是能量和活力降低，海马体在其发病机制中起关键作用。在经历疲劳的COVID-19患者中，海马体表达18 kDa转运蛋白（TSPO），这是神经炎症和小胶质细胞活化的标志物。淡漠是一种以缺乏动机和精神运动主动性为特征的精神病理状态，与海马萎缩等有关。在长新冠患者中，淡漠常与疲劳、焦虑和执行功能障碍相关。
有COVID-19病史的患者认知障碍的患病率为33%。这些认知缺陷在缓解后可持续数月。更常观察到的认知功能障碍包括注意力、执行功能和记忆方面的损害。
3.5. 执行功能障碍综合征
根据现有数据，与海马神经病理学相关的COVID-19后综合征中最常观察到的精神症状是疲劳、淡漠、情绪低落和执行功能障碍。因此，在临床上有必要区分抑郁障碍和与疲劳、淡漠及认知功能障碍相关的抑郁症状。鉴于临床表现可能并不总是与单纯的抑郁障碍诊断相符，更合适的是考虑在情感和认知领域都有症状的患者存在执行功能障碍综合征。
执行功能障碍综合征表现为行为症状和认知症状。证据表明，33%的COVID-19出院患者表现出执行功能障碍综合征，这与焦虑、抑郁情绪和易怒等情感症状以及疲劳相关。除了前额叶皮层，海马体在执行功能障碍综合征的发病机制中起主要作用。
增强体力活动、改善环境和良好营养对海马神经发生具有已知的积极影响，可能使长新冠患者受益。值得注意的是，COVID-19疫苗接种已被证明可以促进海马神经发生并改善认知表现。
4. 讨论
本综述整合了临床、神经影像学、神经病理学和实验数据，以阐明SARS-CoV-2如何促进COVID-19后患者的海马功能障碍和执行功能障碍症状的出现。一个关键发现是，海马体是COVID-19相关神经炎症的一个特别脆弱的目标，这主要由星形胶质细胞和小胶质细胞的活化以及神经可塑性机制的持续破坏所介导。
在这些机制中，星形胶质细胞扮演着关键角色。SARS-CoV-2可以感染星形胶质细胞，导致谷氨酸失衡、氧化应激和细胞因子信号放大。这种星形胶质细胞失调代表了一个将病毒神经侵袭与长期海马功能障碍联系起来的合理统一机制。神经影像学证据显示长新冠患者海马代谢减退，支持了慢性神经能量衰竭和神经变性的假设。
临床上，COVID-19后患者的海马功能障碍常表现为执行功能障碍表型。虽然这些症状可能与抑郁障碍重叠，但 several 观察表明它们不能完全用典型的重度抑郁症来解释。这与Godefroy提出的执行功能障碍综合征的概念相符。从临床角度来看，区分神经炎症驱动的执行功能障碍症状与原发性抑郁障碍非常重要。具有显著执行功能障碍、淡漠和易疲劳性的患者可能对增强多巴胺能和去甲肾上腺素能神经传递的药理学策略反应更好。
本综述强调了需要一种综合的诊断和治疗方法。临床医生应系统评估执行功能、动机驱动和认知疲劳。针对神经炎症和氧化应激的药理学调节仍然是一个有吸引力但尚处于探索阶段的途径。
5. 结论
证据表明，SARS-CoV-2感染可能通过星形胶质细胞感染、小胶质细胞活化、血脑屏障破坏和神经发生受损的汇聚而引发海马功能障碍。这些机制为理解在COVID-19后患者中经常观察到的以疲劳、淡漠、动机下降和认知效率低下为特征的执行功能障碍表型提供了一个生物学上合理的框架。认识到海马-胶质细胞对这些症状的贡献具有直接的诊断和治疗意义。未来的研究应优先进行海马子区的纵向神经成像、星形胶质细胞功能障碍的体内标志物研究，以及针对神经炎症和神经可塑性通路的对照干预研究。这些发现强化了海马体是COVID-19中免疫激活与认知-情感调节之间的关键接口的观点，保护其结构和功能完整性应被视为受影响患者临床管理的关键目标。
