对300例肺类癌和肠胰腺神经内分泌肿瘤中SCLC亚型标志物（ASCL1、NEUROD1、POU2F3、YAP1）、DLL3、OTP和TTF1的分析

《Histopathology》：Analysis of SCLC subtype markers (ASCL1, NEUROD1, POU2F3, YAP1), DLL3, OTP, and TTF1 in 300 lung carcinoids and enteropancreatic neuroendocrine tumours

小细胞肺癌亚型标记物在肺类癌和肠胰神经内分泌肿瘤中的表达差异及临床关联性研究。通过比较109例肺类癌与191例肠胰神经内分泌肿瘤的ASCL1、NEUROD1、POU2F3、YAP1及DLL3表达特征，发现肺类癌和肠胰神经内分泌肿瘤均不表达POU2F3和YAP1，但DLL3在肺类癌中高表达（52% vs 2.6%）。ASCL1和NEUROD1分别作为肺类癌和肠胰神经内分泌肿瘤的原发部位标记物，其表达与肿瘤位置、Ki67指数及临床分期显著相关。

　　

摘要

目的

ASCL1、NEUROD1、POU2F3和YAP1最近被确定为小细胞肺癌（SCLC）中转录亚型的标志物，而受ASCL1调控的DLL3则是多种神经内分泌肿瘤新型治疗药物的作用靶点。这些标志物在肺类癌中的表达情况尚未得到充分研究。

方法与结果

我们检测了109例肺类癌中这些标志物的表达情况，并将其与191例肠胰腺神经内分泌肿瘤（EP-NETs）及肺类癌标志物（OTP、TTF1）的表达进行了比较。ASCL1在56%的肺类癌中呈阳性表达，NEUROD1在0%的肺类癌中呈阳性表达，POU2F3在84%的肺类癌中呈阳性表达，YAP1在35%的肺类癌中呈阳性表达。在18例OTP阴性的肺类癌中，有4例（22%）同时表达ASCL1，其中1例也表达TTF1。相比之下，59%的EP-NETs表达NEUROD1；而仅有少数肿瘤局部表达ASCL1（1.1%）和OTP（0.5%），且没有任何肿瘤表达TTF1。DLL3在57%的肺类癌中呈阳性表达，而在EP-NETs中仅有5例（2.6%）表达DLL3。所有肺类癌和EP-NETs均不表达POU2F3和YAP1。我们还分析了ASCL1、OTP、TTF1和DLL3在肺类癌中的临床病理学相关性，进一步验证了之前的一些发现，例如ASCL1和TTF1与肿瘤的外周位置相关，OTP与Ki67值低（P=0.002）和肿瘤分期低（P=0.002）相关，而DLL3与Ki67值高相关（P=0.002）。

结论

与SCLC不同，肺类癌和EP-NETs完全不表达POU2F3和YAP1，这为它们的诊断提供了依据。我们的研究结果还表明ASCL1和NEUROD1可作为肺类癌与消化系统神经内分泌肿瘤的起源标志物。此外，肺类癌和EP-NETs中DLL3的表达差异具有潜在的治疗意义。

图形摘要

本研究检测了肺、小肠和胰腺类癌/神经内分泌肿瘤中小细胞癌亚型标志物（ASCL1、NEUROD1、POU2F3、YAP1）及DLL3的表达情况。不同来源的肿瘤在这些标志物上的表达差异反映了它们不同的生物学特性，从而为诊断和治疗提供了依据。

利益冲突

JW：无需要披露的利益冲突。IK：无需要披露的利益冲突。ZT：无需要披露的利益冲突。RA：无需要披露的利益冲突。PS：无需要披露的利益冲突。OB：无需要披露的利益冲突。AMB：曾接受阿斯利康公司的演讲费用。MKB：无需要披露的利益冲突。SMA：无需要披露的利益冲突。WDT：无需要披露的利益冲突。LHT：无需要披露的利益冲突。CW：无需要披露的利益冲突。FB：无需要披露的利益冲突。RT：曾获得Zai实验室的机构研究资助，以及MJH Life Sciences提供的酬金和差旅支持。AJC：曾获得MJH Life Sciences、Ideology Health、Intellisphere LLC、MedStar Health的酬金，以及Gilead Sciences, Inc、Daiichi/Astra Zeneca、Novartis、BI和Regeneron的咨询费用。她报告称从Merck、Monte Rosa、AbbVie、Roche、Daiichi Sankyo和Amgen获得了研究资助。JL：无需要披露的利益冲突。CMR：曾就肿瘤药物开发与Amgen、AstraZeneca、Daiichi Sankyo、Hoffman-La Roche、Jazz和Novartis进行过咨询，同时担任Auron、DISCO和Earli的科学顾问委员会成员，并因DLL3相关治疗药物的许可获得了版税收入。NR：无需要披露的利益冲突。

数据可用性声明

本研究的支持数据详见本文的S1图和S1–S5表。