GABAA-α5负变构调节剂RO4938581挽救Dup15q综合征小鼠模型行为及脑电图表型的研究

《Molecular Psychiatry》：RO4938581, a GABAA-α5 negative allosteric modulator rescued behavioral and EEG phenotypes of a mouse model of Dup15q syndrome

本研究针对Dup15q综合征这一罕见神经发育障碍，探讨了GABAA受体α5亚基过度表达在疾病发生中的作用。研究人员通过GABAA-α5负变构调节剂RO4938581干预，发现该化合物可显著改善小鼠模型的认知灵活性缺陷、社交行为异常及特征性脑电图β波段功率升高，为Dup15q综合征的精准治疗提供了新靶点。

　　

在神经发育障碍研究领域，Dup15q综合征如同一道难解的谜题。这种由15号染色体q11.2-q13.1区域拷贝数增加引起的罕见疾病，给患儿带来肌张力低下、运动发育迟缓、智力障碍、自闭症特征和癫痫等严重症状。更令人困扰的是，患者脑电图呈现出独特的β波段振荡增强特征，与苯二氮?类药物引起的脑电变化惊人相似，暗示着γ-氨基丁酸A型(GABA_A)受体功能过度活跃可能是关键病理机制。然而，针对这一综合征的疾病修饰疗法至今仍是空白，无数家庭在期待中寻找希望。

《Molecular Psychiatry》最新发表的研究为这一困境带来了曙光。该研究聚焦于15q11.2-q13.1区域内的GABRA5、GABRB3和GABRG3基因簇，这些基因编码的GABA_A受体亚基在神经发育中扮演重要角色。研究人员假设，选择性抑制GABA_A-α5受体的活性可能对Dup15q综合征产生治疗作用。

为验证这一假设，研究团队采用了多种关键技术方法：通过放射自显影技术检测GABA_A受体亚型表达；利用脑片电生理记录分析海马CA1区神经元突触传递特性；采用行为学测试评估认知灵活性和社交行为；通过脑电图记录分析神经振荡特征；并使用GABA_A-α5负变构调节剂RO4938581进行急性和慢性干预实验。实验对象为携带人类15q11-13同源区域复制的雄性patDp/+(15q dup)小鼠模型。

GABA_A-α5受体在15q dup小鼠脑中过度表达

放射自显影结果显示，15q dup小鼠大脑皮层、海马和纹状体中[³H]L-655,708结合增加约1.5倍，表明GABA_A-α5受体密度显著升高。免疫荧光染色进一步证实α5亚基蛋白水平增加50%。值得注意的是，GABA_A-α5可能是15q dup小鼠脑中唯一表达增加的苯二氮?敏感GABA_A受体亚型。

A α5是15q dup小鼠脑中唯一表达增加的GABA_Aγ2亚基受体亚型'>

15q dup小鼠表现出增强的GABA能突触传递

电生理记录发现15q dup小鼠海马CA1锥体神经元自发性抑制性突触后电流(sIPSC)频率显著增加，表明GABA能传递增强。RO4938581处理虽不影响sIPSC频率，但降低了平均sIPSC面积，表明抑制性突触电转移减少。配对脉冲抑制(PPI)实验显示15q dup小鼠抑制性反馈更强，而RO4938581处理后PPI比率显著增加，使两组小鼠的第二次群体峰电位振幅接近一致。

RO4938581改善15q dup小鼠异常认知和社交行为

行为学分析显示15q dup小鼠存在学习灵活性受损和社交行为异常。在莫里斯水迷宫逆转学习阶段，15q dup小鼠逃避潜伏期显著延长，而慢性RO4938581治疗(10 mg/kg，口服)可显著改善这一缺陷。直接社交互动测试中，15q dup小鼠的异常互动行为经RO4938581治疗后恢复正常。

RO4938581部分正常化15q dup小鼠β波段活动增强

脑电图分析显示15q dup小鼠在清醒状态下β频率范围功率增加约50%，与Dup15q综合征患者的特征性脑电图表型相似。急性RO4938581治疗可部分逆转这一异常，显著降低22.6-25.4 Hz频率范围内的功率。

研究结论与讨论部分强调，GABA_A-α5受体过度表达和功能亢进在Dup15q综合征病理生理中起关键作用。放射自显影和电生理数据一致表明15q dup小鼠脑中GABA_A-α5受体密度增加并导致抑制性张力增强。RO4938581通过负变构调节作用，有效逆转了小鼠模型的认知灵活性缺陷、社交行为异常和特征性脑电图表型。值得注意的是，15q dup小鼠表现出的逆转学习障碍与齿状回颗粒细胞中α5亚基条件性敲除小鼠的表型相似，表明GABA_A-α5受体水平需精确调控以维持正常认知灵活性。

该研究的局限性包括电生理实验仅在海马区进行且为急性实验，行为学实验仅评估单一RO4938581剂量，脑电图实验样本量较小且未测定血浆浓度。然而，这些发现为临床测试GABA_A-α5负变构调节剂治疗Dup15q综合征提供了有力支持。研究人员已选择basmisanil进行人体试验，该化合物在健康志愿者中表现出与Dup15q综合征β波段功率升高相反的脑电图特征，有望成为治疗这一疑难病症的精准医疗选择。