《Bone Research》：The roles of the nerve-immune axis in modulating bone regeneration
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本综述系统阐述了骨再生过程中神经-免疫轴的调控作用。作者指出，除了直接作用于成骨细胞和破骨细胞，神经系统更通过调节免疫微环境（如巨噬细胞M1/M2极化、中性粒细胞浸润）精细调控骨修复进程。文章详细解析了感觉神经（CGRP、SP等）与自主神经（交感/副交感神经）通过传导通路和旁分泌途径影响骨免疫微环境的机制，为靶向神经-免疫交互作用（如CGRP-RAMP1、α7nAChR等靶点）促进骨再生提供了新视角。
引言
骨骼作为高度神经支配的组织，其再生过程具有显著的神经依赖性。传统研究多聚焦于神经递质对成骨细胞和破骨细胞的直接调控，而近年研究发现神经系统通过调节骨免疫微环境在骨再生中扮演更复杂的角色。本文系统综述神经-免疫轴在骨修复中的作用机制，为多系统协同治疗策略提供理论依据。
骨修复过程中外周神经的变化
骨骼组织由感觉神经、交感神经和副交感神经共同支配，其中骨膜区域神经密度最高。骨折发生后，神经纤维会从骨膜处以树突状方式萌发，在损伤后3天达到峰值。值得注意的是，CGRP+感觉神经纤维在损伤后占主导地位，而TH+交感神经纤维参与程度较低。随着骨基质沉积，神经纤维被限制在硬骨痂外层，待骨修复完成后逐渐恢复至生理水平。若出现骨折不愈合，骨膜、皮质骨和骨髓中常存在持续性神经过度支配，这与慢性疼痛密切相关。
骨修复中的神经-免疫轴
骨再生过程依赖于精确的炎症调控。急性炎症反应在损伤后24-48小时达到高峰，约7天内消退。中性粒细胞作为首批抵达的免疫细胞，通过释放IL-6、CCL2等趋化因子招募单核/巨噬细胞。M1型巨噬细胞在早期负责清除坏死组织，随后向M2型转化以促进血管生成和干细胞分化。研究表明，感觉神经释放的CGRP可通过上调巨噬细胞中Thbs1基因（编码血小板反应蛋白-1），抑制中性粒细胞/单核细胞迁移，并促进M2型极化。交感神经激活则能通过下丘脑-交感神经通路提升血清IL-10水平，营造抗炎微环境。
不同神经对成骨免疫微环境的影响
- 1.
感觉神经：通过下牙槽神经横断（IANT）模型发现，感觉神经缺失会导致中性粒细胞募集增加、TNF-α水平上升及IL-10降低，形成促炎状态。外源性补充CGRP可逆转该现象，且该作用依赖于巨噬细胞活性。此外，感觉神经衍生的Semaphorin 3A（Sema3A）可通过下调巨噬细胞中XIAP表达，促进PAX6稳定，进而驱动M2型极化。
- 2.
自主神经：创伤性脑损伤（TBI）可通过激活下丘脑-交感神经通路，促进骨痂中M2巨噬细胞浸润和骨髓抗炎髓系细胞增殖。交感神经还调节T细胞亚群，在骨质疏松模型中，交感神经切除小鼠骨折后CD8+细胞毒性T细胞和CD4+辅助T细胞数量减少。副交感神经则通过乙酰胆碱（ACh）作用于巨噬细胞α7nAChR，抑制NF-κB通路发挥抗炎作用。
神经相关因子对成骨免疫微环境的调节
急性免疫调控阶段：
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CGRP：通过Hippo-YAP通路调控巨噬细胞表型转换。早期（3天内）抑制M2细胞成骨因子表达，后期（5-7天）促进BMP2、BMP6等分泌。在糖尿病角膜模型中，CGRP还可通过抑制HIF-1α通路减轻炎症。
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P物质（SP）：通过NK1R/PI3K/Akt/mTOR通路直接促进M2标记物（Arg1、CD163）表达，并抑制NF-κB/NLRP3通路缓解炎症。
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血管活性肠肽（VIP）：外源性VIP可降低IL-1β、TNF等促炎因子，提升IL-10、TGF-β1水平，但过量补充对骨愈合改善有限。
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Schwann细胞（SCs）外泌体：搭载SC外泌体的水凝胶可显著增加骨缺损区CGRP+神经纤维，促进M2转化并降低TNF-α、IL-1β。
长期免疫调控阶段：
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神经生长因子（NGF）：巨噬细胞来源的NGF通过TrkA受体促进PDGFRα+间充质细胞迁移，调节IL-1α、TNF等炎症因子表达。在糖尿病牙周炎模型中，NGF可抑制CD3+T细胞浸润。
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乙酰胆碱（ACh）：乙酰胆碱酯抑制剂多奈哌齐会减少巨噬细胞和T细胞募集，反而损害胫骨缺损修复。
结论
神经-免疫轴通过多维度调控骨再生进程：感觉神经主要分泌CGRP、SP等神经肽营造抗炎环境，交感神经通过儿茶酚胺类物质调节免疫细胞浸润，副交感神经则通过胆碱能通路抑制过度炎症。未来研究需进一步解析神经-免疫-骨骼系统的双向对话机制，尤其是T/B淋巴细胞在骨修复中的动态应答，为开发神经免疫调节型骨修复材料提供新思路。
