综述：寒冷暴露与人体代谢：不同组织和器官的异质性反应

《Temperature》：Cold exposure and human metabolism: A heterogeneous response across tissues and organs

本综述系统阐述了寒冷暴露对人体各器官组织的代谢调控机制，指出代谢反应具有高度组织特异性。文章突破传统聚焦棕色脂肪组织（BAT）的视角，强调骨骼肌在产热（如颤抖和非颤抖产热）中的核心作用，并详述了白色脂肪（WAT）、肝脏、心脏等器官在能量底物动员（如糖原分解、脂解）、信号通路激活（如β-肾上腺素能信号、UCPs、PGC-1α）及内分泌调节中的协同适应。这些发现为开发针对代谢性疾病（如肥胖、2型糖尿病）的冷暴露疗法提供了新的理论依据。

　　

摘要

当人体遭遇寒冷环境，一场静默却激烈的代谢战役便在体内悄然打响。不同器官和组织并非统一行动，而是展现出高度异质性的反应模式。长期以来，上调棕色脂肪组织（BAT）活性被视为改善全身代谢的潜力途径。然而，尽管BAT代谢活跃，其质量通常仅为50-100克，在产热过程中对总热量产生的贡献可能不足1%。相比之下，骨骼肌和白色脂肪细胞可能在产热和代谢调节中扮演更重要的角色。寒冷暴露触发的是一系列跨越组织的级联代谢反应，远不止于燃料分配和解偶联蛋白的调节，它还深刻影响着基因表达、蛋白质合成和代谢通路。

引言

通过寒冷暴露和BAT刺激来增加人体代谢活性，一直是生物医学干预研究的前沿，旨在应对代谢紊乱和肥胖。然而，关于BAT在人体全身代谢中的规模及其相对于其他质量更大、代谢贡献更多的组织的重要性，仍存在疑问。人体的寒冷暴露常被视为一个笼统的过程，而非生理系统对变化刺激的渐进式适应。从急性体表冷却到深部组织冷却，不同的冷却模式会以不同方式调节生理反应。因此，全面评估寒冷暴露对代谢功能的影响至关重要。

器官与组织的代谢活动

骨骼肌

骨骼肌约占男性总体重的40%，女性体重的30%，是人体内调节代谢和产热的最重要组织。肌肉废用、萎缩等异常与代谢紊乱、肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病相关。寒冷暴露期间，骨骼肌通过颤抖和非颤抖产热机制快速增加热量产生。

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  燃料利用：随着颤抖加剧，碳水化合物成为主要燃料来源，而脂肪和蛋白质的供能比例下降。在长时间暴露中，对糖原和葡萄糖的依赖会转向脂质和蛋白质分解，以保存碳水化合物储备。
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  解偶联蛋白：除了BAT中的UCP1，骨骼肌中还存在UCP3，但其浓度远低于BAT中的UCP1，直接产热作用有限，更多作为代谢状态的标记。
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  钙离子循环与产热：肌浆/内质网Ca²⁺-ATP酶（SERCA）系统是骨骼肌非颤抖产热的关键调节器。其活性受蛋白质如肌脂蛋白（SNL）的调控，SNL能解耦Ca²⁺转运与ATP水解，导致需要更多ATP来泵回钙离子，从而产生更多热量。动物模型表明，SERCA在热产生中扮演重要角色。
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  胰岛素敏感性：寒冷暴露会降低胰腺的胰岛素分泌，但增加外周组织（如骨骼肌）的胰岛素敏感性，促进葡萄糖摄取。这主要通过葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）向肌纤维质膜的转位实现，其机制涉及AMP活化蛋白激酶（AMPK）等通路。
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  线粒体生物发生：寒冷诱导的β-肾上腺素能刺激会激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）的表达，这是调控线粒体生物发生和功能的关键因子。
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  肌因子分泌：骨骼肌分泌的肌动蛋白，如Metrnl，与白色脂肪“米色化”、能量消耗和炎症调节有关。寒冷暴露还可降低肌肉生长抑制素（Myostatin）和硬化素（Sclerostin）的水平，后者与骨代谢密切相关。鸢尾素（Irisin）也被认为在寒冷应激下代谢调节多种组织。

白色脂肪细胞

白色脂肪组织（WAT）是一个高度动态的内分泌器官，在能量代谢以及葡萄糖和脂质稳态控制中扮演核心角色。其主要功能是能量储存，但在寒冷暴露下，WAT通过脂解释放脂肪酸和甘油，满足全身能量需求。

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  脂解作用：寒冷通过交感神经系统（SNS）激活WAT中的β-肾上腺素能受体信号，刺激细胞脂解，为骨骼肌和BAT等产热器官提供燃料。
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  “米色化”：寒冷暴露可诱导WAT出现棕色脂肪细胞特征，即“米色”或“米色”脂肪细胞，增加线粒体含量、氧化能力和产热能力。这种“米色化”在人类和小鼠中表现出脂肪库特异性差异。
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  基因表达与季节性变化：寒冷可上调WAT中UCP1和PGC-1α等基因的表达。研究表明，寒冷月份采集的脂肪组织中UCP1和PGC-1α表达更高，提示存在季节性变化。
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  脂肪因子：寒冷暴露会迅速降低 leptin 和脂蛋白脂肪酶的基因表达和水平。脂联素（Adiponectin）水平在急性冷暴露初期下降，之后恢复；抵抗素（Resistin）在冷适应初期增加。这些脂肪因子的变化共同调节能量代谢。

肝脏

肝脏是机体的主要代谢器官，氧化甘油三酯、合成脂蛋白、调节糖原生成和糖异生。寒冷暴露对肝脏功能的影响在动物研究中较为充分。

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  脂质代谢：短期和长期寒冷暴露均会改变肝脏脂质。急性冷暴露后，肝脏甘油三酯增加，糖原减少；长期暴露则伴随血浆甘油三酯下降和胆汁酸合成增加。
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  葡萄糖代谢：寒冷暴露增加肝脏糖异生，以在颤抖期间为骨骼肌供应葡萄糖。急性冷暴露会激活蛋白激酶B（Akt）通路，引起肝脏ATP浓度的短暂升高，有助于维持能量平衡。
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  基因表达：转录组分析显示，寒冷暴露导致肝脏中大量基因表达被抑制，涉及氧化还原酶活性、脂质代谢过程等，可能是为了最大化产热通路。
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  燃料供应：肝脏在冷适应中通过产生酰基肉碱，为BAT的非颤抖产热提供燃料，凸显其重要作用。

肾脏

肾脏作为排泄和内分泌器官，在系统性代谢中起重要作用。寒冷暴露对肾功能的影响最显著的是寒冷性利尿。

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  血流与功能：尽管系统性血压因外周血管收缩而升高，肾血流量在寒冷暴露期间却持续减少。这可能导致肾功能受损。
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  寒冷性利尿：其机制可能与外周血管收缩引起的中心血容量增加、抑制抗利尿激素释放，以及肾小管钠重吸收减少有关。
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  激素调节：寒冷暴露对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的影响结果不一，可能与冷刺激强度有关。醛固酮的升高可能并非完全由肾素-血管紧张素系统介导。
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  低温下的肾功能：随着体温下降，肾小球滤过率降低，肾功能进一步受损，严重时可导致急性肾损伤。

心脏

寒冷环境中，心肌的葡萄糖摄取显著增加。

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  葡萄糖代谢：在急性冷暴露和冷适应期间，心脏的葡萄糖摄取率大幅提升，可能与心率和收缩活动增加有关。
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  蛋白质周转：短期和长期冷暴露均会增加心脏蛋白质的合成和降解速率，导致蛋白质质量积累，这类似于心脏负荷增加引起的适应性反应。
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  酶与线粒体：冷适应会提高心脏有氧氧化相关酶（如琥珀酸脱氢酶、柠檬酸合酶）的活性，以及电子传递链和ATP合酶等线粒体蛋白的含量。PGC-1α和UCP2的表达也上调。
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  健康风险：流行病学研究表明，气温降低与心血管疾病发病率和死亡率增加相关。

胰腺

寒冷暴露影响胰腺内分泌功能，改变胰岛素和胰高血糖素的分泌。

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  胰岛素与胰高血糖素：寒冷通常降低胰岛素分泌，同时增加胰高血糖素分泌。这导致胰高血糖素/胰岛素比率升高，有利于肝糖原分解、糖异生和脂解作用，为身体供能。
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  调节机制：这些变化主要由交感神经系统介导的儿茶酚胺释放驱动。

骨骼

寒冷暴露对骨骼健康的影响日益受到关注。

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  骨量影响：研究表明，慢性冷暴露可能导致骨量减少，并改变骨髓中的免疫细胞群，促进破骨细胞生成。
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  保护因素：棕色脂肪组织（BAT）的活化可能通过其产热作用或分泌因子对骨骼起到一定的保护作用。
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  分子机制：涉及硬化素（Sclerostin）、鸢尾素（Irisin）、神经肽Y（NPY）等多种分子通路。寒冷还可能通过外泌体影响成骨分化。

胃肠道 tract

关于寒冷对人体胃肠道影响的研究有限，动物研究提供了一些线索。

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  结构与吸收：长期冷暴露可能增加小鼠肠道质量，并增强某些营养素（如L-阿拉伯糖）的旁细胞吸收。
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  肠道微生物组：寒冷暴露会改变肠道微生物组的组成，例如增加厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比率，减少阿克曼菌（Akkermansia）等，这些变化可能影响能量代谢和胰岛素敏感性。肠道菌群还可能通过肠-脑轴影响大脑对寒冷的反应。

大脑

大脑温度在正常生理条件下可波动约3°C，由脑代谢和脑血流调节。

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  温度调节与血流：面部和头部冷却可引发潜水反射，增加脑血流速度，有助于维持脑温度。在低温范围内，血脑屏障的通透性可能降低，起到保护作用。
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  神经内分泌：寒冷暴露影响下丘脑激素，如生长抑素和促甲状腺激素释放激素（TRH）的水平，进而调节垂体功能。
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  情绪与行为：寒冷可能通过增加特定脑区的去甲肾上腺素能神经传递，诱发负面情绪和回避行为。

代谢相关的内分泌反应

内分泌系统在冷应激反应中起着核心作用。

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  甲状腺激素：急性冷暴露对人类甲状腺刺激素（TSH）或甲状腺激素的影响不明显。慢性冷暴露的研究结果不一，有的显示甲状腺功能亢进，有的则出现血清T3水平下降的“极地T3综合征”，可能与激素消耗增加有关。
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  其他垂体激素：急性冷暴露可增加促肾上腺皮质激素（ACTH），长期暴露可能因习惯化而降低。生长激素和催乳素在严重寒冷下会减少。褪黑素可能通过调节体温来影响对寒冷的反应。

未来方向

随着对BAT产热贡献有限性（估计约1%）的新认识，未来研究应更关注骨骼肌、肝脏和心脏等器官的产热贡献。需要从单一组织研究转向多系统方法，阐明寒冷诱导的内分泌、免疫调节与器官特异性代谢间的机制联系，探索个体化反应，并评估可控冷暴露对慢性病的治疗潜力。

结论

本综述全面呈现了寒冷诱导的人体器官和组织代谢变化。寒冷暴露引发了一系列高度协调但组织特异性的代谢、内分泌、神经、免疫和微生物组介导的反应，共同维持核心体温和能量平衡。虽然骨骼肌在急性产热中占据核心地位，但非颤抖适应及其他器官的代谢调节共同构成了可持续的适应机制。通过系统表征各器官在冷应激和适应中的作用，该领域有望朝着利用有益代谢效应同时最小化健康风险的靶向干预方向迈进。