脊髓损伤（SCI）是一系列中枢神经系统疾病，其特征是永久性残疾和高发的运动及感觉功能障碍（X. Hu等人，2023年）。全球有超过200万人患有SCI，每年新增约17.9万例（Lu等人，2024年），导致急性神经损伤、长期康复需求、心理困扰以及巨大的医疗和社会经济负担（Jiang等人，2020年）。SCI可能引发一系列病理生理事件，尤其是轴突再生不良和过度炎症反应（Chen等人，2022年）。在成年哺乳动物的中枢神经系统中，神经元缺乏内在的再生能力；受伤后，断裂轴突部位形成的胶质瘢痕会形成物理屏障，阻碍轴突延伸（C. Zhao等人，2022年）。同时，活化的微胶质细胞和浸润的巨噬细胞会上调促炎介质（如诱导型一氧化氮合酶iNOS），导致慢性炎症和星形胶质细胞过度激活及囊性空化，进一步阻碍轴突修复（Bellver-Landete等人，2019年；J. A. Liu等人，2023年）。
临床上，手术减压和高剂量静脉注射皮质类固醇仍是SCI的标准治疗方法，但其治疗效果有限（Fan等人，2022年）。手术减压存在感染、出血和器械故障的风险，而长期高剂量静脉注射皮质类固醇治疗则可能导致严重不良反应，包括感染、胃肠道出血、肺栓塞和伤口愈合障碍。基于生长因子的疗法为SCI治疗开辟了新途径。神经营养因子（如NGF、BDNF和NT-3）在临床前模型中可增强神经元存活和轴突再生（Huang等人，2025年；Sun等人，2020年；Y. Z. Zhao等人，2016年）。最近的研究重点关注progranulin（PGRN），这种多功能生长因子不仅通过激活MAPK/ERK和PI3K/Akt信号通路促进神经元存活和轴突延长（Gao等人，2010年；Purrahman, Shojaeian, Poniatowski, Piechowski-Jó?wiak, & Mahmoudian-Sani, 2023年），还能通过TNF-α信号通路发挥强大的免疫调节作用，防止微胶质细胞过度激活，抑制M1型促炎标志物表达，促进M2型抗炎标志物表达，从而减少促炎细胞因子释放，创造更有利于修复的炎症微环境（Prinz, Tay, Wolf, & Jung, 2014年；Tang等人，2011年；Zhang等人，2024年）。
PGRN单次给药的效果受其在脑脊液中的快速分散限制，因此需要持续释放系统。水凝胶凭借其可控释放、模拟细胞外基质（ECM）的特性、可注射性和多功能定制性，成为理想的解决方案（Bertsch, Diba, Mooney, & Leeuwenburgh, 2023年；Feng等人，2025年）。天然聚合物（如壳聚糖和甲壳素）因具有生物识别性、优异的生物相容性和可降解性而在神经组织修复领域受到关注（K. Liu, Dong, Wang, Wu, & Dai, 2022年；Xiang等人，2023年；Yang等人，2024年）。然而，壳聚糖的水溶性和生物活性较低，限制了其应用。季铵化壳聚糖（QCS）作为壳聚糖的衍生物，显著提高了水溶性并增强了阳离子电荷密度，同时保留了抗炎效果（Freitas, Moura Jr., Kerwald, & Beppu, 2020年；Mottaghitalab, Khodadadi Yazdi, Reza Saeb, B?czek, & Farokhi, 2024年；Pathak等人，2021年），使其成为神经组织修复的有前景的递送系统。尽管如此，QCS仍需化学修饰以拓宽其在脊髓再生中的应用范围，因为其无法自发交联，导致凝胶形成受限，且快速降解可能导致并发症（如血清肿形成）（Amr等人，2014年）。
为了结合这些优势，我们在QCS中引入甲基丙烯酸酯基团以实现光交联，加速凝胶化并提高结构韧性，同时保持其抗炎性能。QCS-MA进一步与I型胶原蛋白结合，通过氢键形成互穿网络水凝胶。胶原蛋白是人体组织中最丰富的ECM蛋白，具有独特的三螺旋结构，能提供机械支撑并促进细胞黏附和增殖（Wosicka-Fr?ckowiak等人，2024年）。将胶原蛋白纳入QCS-MA中可形成仿生支架，促进神经元黏附和分化，并作为移植后PGRN的递送基质。我们假设这一集成系统巧妙结合了PGRN的早期抗炎作用、QCS的持续生物活性以及胶原蛋白的细胞黏附特性，从而显著增强了机械强度和可塑性，使其能够精确适应不规则的脊髓损伤形态，提供持久的物理支持，调节巨噬细胞分化，并促进脊髓再生（图1）。
