《International Journal of Cardiology Cardiovascular Risk and Prevention》：Dose-Dependent Effects of SGLT2 Inhibitors on Circadian Blood Pressure in Hypertensive Patients with Diabetes: A Systematic Review and Bayesian Network Meta-Analysis
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本综述通过贝叶斯网络Meta分析发现，SGLT2抑制剂（钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂）能为糖尿病合并高血压患者带来适度且一致的血压（BP）降低效应，涵盖24小时、日间、夜间及诊室血压，且未显示出明显的剂量依赖性差异或不同药物间的显著疗效区别。安全性方面，低血糖、尿路感染（UTI）及血容量不足风险未见可信的显著增加。结论支持SGLT2抑制剂作为该人群的辅助治疗选择，兼具心血管获益与良好安全性。
引言
糖尿病是全球范围内患病率极高的疾病，影响着约10.5%的成年人。在糖尿病患者中，高达82%的人群存在血压升高，使得高血压成为糖尿病常见的共病。这两种疾病均是微血管并发症和心血管（CV）疾病的重要危险因素，显著增加心血管死亡风险。对于同时患有糖尿病和高血压的个体，其发生任何心血管事件的风险为25%，全因死亡风险高达30%。研究表明，控制血压可降低糖尿病患者的死亡率和心血管事件发生率，凸显了血压管理在此人群中的关键作用。最新国际指南，如美国糖尿病协会2025年指南、欧洲心脏病学会2024年指南等，均推荐将130/80 mmHg作为糖尿病患者的血压控制目标。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是一类通过抑制肾脏葡萄糖重吸收来发挥降糖作用的药物。其利尿特性被认为对心血管系统和血压调节产生积极影响。这类药物在收缩压（SBP）、舒张压（DBP）调节以及改善糖尿病患者心血管结局方面显示出潜力。此外，SGLT2抑制剂还对 circadian 血压（即通过动态血压监测评估的24小时血压波动）产生影响。近年来的研究将 circadian 血压视为心血管健康的重要指标。然而，关于SGLT2抑制剂不同剂量在调节 circadian 血压方面的效果差异，目前尚无明确共识。因此，本研究旨在系统评价SGLT2抑制剂对糖尿病合并高血压患者 circadian 血压的影响，评估其剂量依赖性疗效，并在可能的情况下提供更新的定量汇总分析结果。
方法与材料
本项Meta分析遵循系统评价和Meta分析优先报告项目（PRISMA）指南，并在PROSPERO平台注册。研究团队对截至2024年12月29日的文献进行了系统性检索，数据来源包括Scopus、PubMed和Embase等数据库。检索策略基于PICOS原则制定：研究对象（P）为糖尿病合并高血压患者；干预措施（I）为SGLT2抑制剂；对照（C）为安慰剂或标准治疗；结局指标（O）包括24小时动态SBP/DBP、日间SBP/DBP、夜间SBP/DBP、诊室血压、尿路感染、血容量不足相关事件及低血糖；研究设计（S）为随机对照试验（RCT）。
文献筛选和数据提取由两名研究者独立完成。连续性的血压结局指标以各治疗组相对于基线的平均差进行分析。安全性结局则提取二分类事件数据以计算比值比（OR）。纳入研究的偏倚风险使用Cochrane偏倚风险评估工具（RoB 2）进行评价。
统计分析方面，研究采用了贝叶斯网络Meta分析框架，使用随机效应模型比较不同SGLT2抑制剂的效果。通过马尔可夫链蒙特卡洛方法进行参数估计，并以潜在尺度缩减因子（PSRF）≤1.05作为收敛标准。治疗排序通过累积排名曲线下面积（SUCRA）值进行评估。此外，还进行了贝叶斯Meta回归分析，将剂量作为研究水平的协变量纳入模型，通过比较模型拟合的偏差信息准则（DIC）变化（ΔDIC）来评估剂量-反应关系。所有分析均使用R软件完成。
结果
纳入研究与基线特征
系统检索共获得4002条记录，经过筛选，最终有9项RCTs被纳入分析，涉及9093名参与者。其中，干预组5274人，对照组3819人，男性占比56.3%。参与者平均年龄范围在54.93至71.45岁之间。纳入研究的基线特征显示，所评价的SGLT2抑制剂包括恩格列净、达格列净、卡格列净和厄格列净的不同剂量。偏倚风险评估显示，9项研究中有6项为低风险，2项为高风险，1项存在一些担忧。
血压疗效的定量合成
网络Meta分析结果显示，与安慰剂相比，SGLT2抑制剂在所有血压监测时段均产生了适度的降低效应。
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24小时动态血压：所有SGLT2抑制剂均显示出降低24小时SBP和DBP的趋势。恩格列净25 mg表现出最大的数值效应，其降低24小时SBP的均差（MD）为-5.93 mm Hg（95%可信区间[CrI]：-11.1至-0.61），降低24小时DBP的MD为-3.3 mm Hg（95% CrI：-6.92至0.48）。不同活性药物之间的头对头比较未发现可信的显著差异。
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日间血压：恩格列净25 mg同样表现出最大的数值降低（SBP MD: -6.63 mm Hg；DBP MD: -3.90 mm Hg）。其他药物的降低幅度相似，但均未达到可信的显著性，且活性治疗间无显著差异。
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夜间血压：恩格列净25 mg对夜间SBP的降低最大（MD: -5.31 mm Hg），而厄格列净5 mg对夜间DBP的降低最大（MD: -3.45 mm Hg）。其他药物也显示出适度的、但不显著的降低，活性治疗方案间未检测到显著差异。
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诊室血压：厄格列净5 mg对诊室SBP的降低最大（MD: -7.21 mm Hg），恩格列净25 mg对诊室DBP的降低最大（MD: -4.14 mm Hg）。其他药物的降低幅度相似，头对头比较未显示有意义的差异。
安全性结局
在安全性方面，与安慰剂相比，SGLT2抑制剂在血容量不足、低血糖和尿路感染方面均未显示出一致或可信的显著超额风险。由于事件数量稀少，相关估计值的可信区间较宽，限制了结论的强度。所有SGLT2抑制剂的不良事件发生率普遍较低且相互可比。
剂量反应关系与治疗排序
贝叶斯Meta回归分析显示，将剂量作为协变量纳入模型并未显著改善模型拟合度，ΔDIC值接近于零。这表明无论是血压疗效还是安全性结局，均未检测到明显的剂量-反应关系。
SUCRA排序结果显示，恩格列净25 mg在降低血压方面排名最高，其次是卡格列净300 mg，但不同治疗方案之间的差异不大且存在大量重叠。在安全性终点方面，未发现任何药物存在一致性的劣势。
发表偏倚
对大多数血压结局指标而言，漏斗图基本对称，Egger's检验结果不显著，提示存在发表偏倚的可能性较低。仅在夜间SBP和诊室SBP中观察到轻微不对称性，这可能反映了研究间的异质性而非发表偏倚。
讨论
总体发现
本项贝叶斯网络Meta分析揭示了几个一致的结论：首先，SGLT2抑制剂对24小时、日间、夜间及诊室血压均能产生适度且一致的降低作用，其中恩格列净25 mg的数值效应最大，但大多数估计值未达到可信的显著性。其次，活性药物之间的头对头比较未发现显著差异，表明不同SGLT2抑制剂的疗效相当。第三，贝叶斯Meta回归分析未发现剂量依赖性关系的证据，ΔDIC值接近零，提示降压效应在不同标准剂量下是稳定的。最后，SUCRA排序显示治疗间仅有 modest 的区分度，恩格列净25 mg在降压方面排名靠前但重叠明显，且无药物显示出明确的安全性劣势。
血压降低的机制
SGLT2抑制剂的降压效应与其药理作用机制相符。通过促进尿糖排泄，这类药物引发渗透性利尿和排钠作用，从而减少血浆容量和动脉僵硬度，有助于降低血压。此外，其心血管益处可能涉及多种途径，包括抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、改善内皮功能、降低氧化应激和抗炎作用等。这些血流动力学和血管方面的改变共同解释了研究中观察到的血压一致下降。
剂量非依赖性效应的机制基础
SGLT2抑制剂降压效应缺乏明显剂量依赖性的机制基础，可能与利钠和利尿作用的短暂性有关，这些作用会随时间被代偿机制（如远端钠重吸收增加和血浆容量恢复）所平衡。值得注意的是，SGLT2抑制剂优先减少组织间液而非血管内容量，因此与传统利尿剂相比，其导致的持续容量耗竭有限。而且，即使在肾功能下降、 glycosuric 和利钠作用减弱时，其降压作用依然持续，这表明利钠作用并非唯一的 dominant 机制。
与既往研究的比较及对 circadian 血压的调节
本研究的发现与既往Meta分析结果一致，即SGLT2抑制剂能降低24小时、日间和夜间血压。尽管夜间血压的降低幅度较小，但即使是 modest 的夜间血压下降也可能有助于将非杓型血压模式转变为杓型模式。有实验和有限的临床证据表明，SGLT2抑制剂可能通过改善胰岛素抵抗、降低血尿酸和甘油三酯水平等超出容量减少的机制来影响 circadian 血压调节。
安全性特征
本分析未发现SGLT2抑制剂显著增加低血糖风险，尽管估计值因事件稀少而不精确。既往研究显示，当SGLT2抑制剂与磺脲类药物和/或胰岛素联用时，低血糖风险会增加。关于尿路感染的风险，不同研究结果不一致，本研究中点估计值提示风险可能增加，但效应并不具有可信的显著性。在血容量不足方面，本研究也未发现可信的显著超额风险，这与既往一些大型研究结果相符。
临床意义与未来方向
本Meta分析的结果强化了SGLT2抑制剂对2型糖尿病合并高血压患者具有适度但一致的血压调节作用。然而，这类药物不应被视为一线降压药，而应被视为辅助治疗药物，其在血糖控制和血压调节之外，还能提供额外的心血管和肾脏保护获益。将其整合到降压方案中，特别是对于已接受肾素-血管紧张素系统阻滞剂或其他心脏保护药物治疗的患者，可能有助于降低这一高危人群的残余风险。未来需要随机对照试验来评估SGLT2抑制剂与其他药物联合使用的附加降压效应。
结论
SGLT2抑制剂能在糖尿病合并高血压患者中引起适度且一致的血压降低，效应涵盖动态、日间、夜间及诊室血压。不同药物之间未见有意义的疗效差异，且无剂量依赖性证据。安全性结局未显示可信的显著超额风险，尽管因事件数稀少而难以精确解读。这些发现支持将SGLT2抑制剂作为该人群的辅助治疗选择，其在提供稳定降压效果的同时，兼具良好的安全性特征。
局限性
本研究存在若干局限性。首先，纳入研究在设计、随访时间、基线特征和血压测量方法上存在异质性。其次，各试验未采用统一的剂量分层，剂量-反应分类并非预设，这可能影响对剂量效应的解读。第三，证据网络主要为星形结构，缺乏闭合环，因此无法进行节点分裂法不一致性检验，也未应用GRADE框架。第四，评估长期疗效和安全性的数据有限。第五，不良事件可能存在漏报或定义不一致，且部分结局事件数稀少导致可信区间较宽。最后，未能评估SGLT2抑制剂对不同高血压表型（如肾素依赖型或容量依赖型）的差异效应。
