《Journal of Affective Disorders》：A case-controlled study of serum BDNF, GDNF, and NGF levels in autistic youth with and without bipolar disorder
编辑推荐：
血清BDNF、GDNF和NGF水平在ASD合并BD与单纯ASD青少年中的差异研究。病例组（40人）BDNF显著低于对照组（p=0.002），GDNF和NGF无差异，且病例组ASD严重程度更高（p=0.001）。提示低BDNF或可作为ASD合并BD的生物标志物。
布斯拉·Y.I.L.D.I.Z. 巴伊因迪尔（Busra Y.I.L.D.I.Z. BAYINDIR）| 穆拉特·科斯昆（Murat COSKUN）| 卡南·库丘克杰尔金（Canan KUCUKGERGIN）| 阿里·卡拉亚格穆尔卢（Ali KARAYAGMURLU）
土耳其伊斯坦布尔司法部法医学委员会。
摘要
背景与目的
关于自闭症谱系障碍（ASD）青少年患者中双相情感障碍（BD）不同方面的研究较为有限。本研究旨在探讨同时患有BD的ASD青少年患者与未患BD的ASD青少年患者血清中脑源性神经营养因子（BDNF）、胶质源性神经营养因子（GDNF）和神经生长因子（NGF）的水平。
方法与程序
研究组包括40名被诊断为ASD并伴有BD的青少年（平均年龄13.47±2.89岁），对照组包括40名年龄和性别匹配的仅患有ASD的青少年。通过酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测BDNF、GDNF和NGF的血清水平。使用儿童自闭症评定量表（CARS）评估ASD的严重程度。
结果
病例组的血清BDNF水平显著低于对照组（p=0.002）。两组之间的GDNF和NGF水平无显著差异（p>0.05）。病例组的ASD严重程度显著更高（p=0.001）。
结论与意义
血清BDNF水平较低可能与ASD青少年患者中BD的共病有关。鉴于在该人群中诊断BD的难度，血清BDNF水平可能成为与BD发生/诊断相关的生物标志物。需要更大样本量的进一步研究来验证这些发现。
引言
双相情感障碍（BD）在青少年中是一种相对常见的疾病，具有致残性和慢性病程，常伴随多种行为、学业、社交和法律问题，如自杀、精神病性症状、危险性行为和物质滥用（Birmaher等人，2018年）。据报道，儿童人群中双相谱系障碍的发病率为1.8%（Van Meter等人，2019年），约占所有儿童心理健康住院病例的18%（Connor等人，2017年）。BD的病因高度遗传化，并可能与其他精神疾病存在遗传重叠（Goldstein等人，2017年；O'Connell和Coombes，2021年）。除了遗传因素外，多种神经生物学途径和/或变化也被认为与BD的发病有关（Goldstein等人，2017年；Birmaher等人，2018年；Scaini等人，2020年）。神经营养因子（如BDNF、GDNF和NGF）的异常在BD的发病机制中起着重要作用（Barbosa等人，2011a；Scola和Andreazza，2015年；Munkholm等人，2016年；De Felice等人，2023年；Ding等人，2023年）。神经营养因子调节神经元的存活和生长，在神经元可塑性和网络连接中发挥核心作用，越来越多的证据表明它们在BD的病因、诊断和管理中具有潜在作用（Castrén，2014年；Scola和Andreazza，2015年；García-Gutiérrez等人，2020年）。在神经营养因子中，BDNF可能尤为重要，因为许多研究表明BD患者的BDNF水平较低，且其被视为BD的潜在生物标志物（Munkholm等人，2016年；De Felice等人，2023年）。关于GDNF，Barbosa等人（2011b）发现BD缓解期患者的GDNF水平显著高于躁狂期患者和健康对照组，而Tunca等人（2014年）未发现两组间显著差异。最近的一项研究也显示BD患者的GDNF水平低于普通人群（Ding等人，2023年）。关于BD患者的NGF水平，研究结果不一：Barbosa等人（2011b）发现躁狂期患者的NGF水平低于缓解期患者或对照组，而其他研究则发现BD躁狂发作患者的NGF水平较高（Liu等人，2014年）或无显著差异（Tuncel等人，2020年）。一项最新的荟萃分析显示BD患者与对照组之间的NGF水平无显著差异（Rao等人，2017年）。需要注意的是，上述大多数研究是在成人中进行的，缺乏针对自闭症谱系障碍（ASD）青少年的研究。
ASD是一种儿童期发病的神经发育障碍，其特征是社交沟通和互动能力缺陷、重复性行为以及兴趣范围狭窄（美国心理学会，2013年）。尽管诊断困难，但ASD青少年中也存在BD，据报道其患病率高达5-21%（Skokauskas和Frodl，2015年；Lai等人，2019年；Hossain等人，2020年）。尽管ASD患者中BD的共病率较高，但多种因素使得在该人群中诊断BD变得困难。因此，在ASD青少年中诊断BD是一个重要的临床挑战，亟需心理测量工具和/或诊断生物标志物。神经营养因子BDNF、GDNF和NGF也被研究并认为与ASD的发病机制有关（Nickl-Jockschat和Michel，2011年；Rodrigues等人，2014年；Wang等人，2015年；Saghazadeh和Rezaei，2017年；Liu等人，2021年）。Rodrigues等人（2014）发现ASD患者与对照组之间的血浆BDNF、GDNF和NGF水平无差异，但其他一些研究则发现ASD患者的BDNF水平显著高于对照组（Saghazadeh和Rezaei，2017年；Wang等人，2015年）。最近的一项荟萃分析显示ASD儿童的BDNF和NGF水平显著高于健康对照组（Liu等人，2021年）。然而，只有少数研究探讨了同时患有BD的ASD青少年的神经营养因子（Guldiken等人，2023年；Gedik等人，2023年）。
据我们所知，尽管文献中已经研究了BD或ASD人群中的神经营养因子，但尚未有研究同时探讨ASD和BD患者的BDNF、GDNF和NGF水平。值得注意的是，这些因子的血清水平在BD或ASD患者中通常与健康对照组相反：例如，BD患者的BDNF水平通常较低，而ASD患者的BDNF水平较高。因此，研究同时患有BD和未患BD的ASD青少年的BDNF及其他神经营养因子有助于我们理解这些疾病的发病机制，并为ASD患者（无论是否伴有BD）的诊断和管理提供更多潜在生物标志物的证据。鉴于文献中的这一空白，本研究旨在探讨同时患有BD和未患BD的ASD青少年的BDNF、GDNF和NGF血清水平。我们的主要假设是：同时患有BD的ASD青少年的BDNF水平会较低，而GDNF和NGF水平则会高于仅患有ASD但无情绪障碍的青少年（对照组）。
研究设计与参与者
本研究于2022年7月至2023年5月在土耳其xxxx大学 xxxx医学院儿童和青少年精神病学门诊进行。参与者通过自愿招募方式从定期就诊的门诊患者中选出。病例组包括40名被诊断为ASD并伴有BD的青少年，对照组包括40名仅被诊断为ASD的青少年。
结果
病例组和对照组均由36名男孩和4名女孩组成。病例组的平均年龄为13.47±2.89岁，对照组为13.75±2.95岁（p=0.675，t=0.420，ES=1.06）。样本中BD的发病平均年龄为10.72±2.76岁。两组之间的BMI值相似（病例组24.70±4.83，对照组23.46±7.24，p=0.118，z=-1.564，ES=-0.35）。病例组中BD家族史的患病率较高。
讨论
虽然已知遗传因素在BD（Goldstein等人，2017年；O'Connell和Coombes，2021年）和ASD（Thapar和Rutter，2021年）的发病机制中起重要作用，但两种疾病的病理生理学机制尚未完全明了。越来越多的研究探讨了神经营养因子（如BDNF、GDNF和NGF）在包括BD和ASD在内的多种精神疾病中的潜在作用，并指出它们可能作为潜在的生物标志物。
结论
神经营养因子可能在精神疾病的管理中发挥多种作用，包括作为诊断、监测、反应和预后的生物标志物（García-Gutiérrez等人，2020年）。值得注意的是，尽管先前的研究常报告ASD患者的BDNF水平升高，但我们观察到同时患有BD的ASD青少年的BDNF水平较低。这一与ASD文献的不同表明，BD相关的病理生理机制可能抵消或甚至超过ASD相关的影响。
作者贡献声明
布斯拉·Y.I.L.D.I.Z. 巴伊因迪尔（Busra Y.I.L.D.I.Z. BAYINDIR）：负责撰写初稿、数据整理和概念构思。穆拉特·科斯昆（Murat COSKUN）：负责审阅和编辑。卡南·库丘克杰尔金（Canan KUCUKGERGIN）：负责资源协调和方法学设计。阿里·卡拉亚格穆尔卢（Ali KARAYAGMURLU）：负责项目监督、资金争取和正式数据分析。
资金来源
本研究由伊斯坦布尔大学科学研究项目协调部门资助（项目编号：TTU-2022–38991）。
