《Materials Today Bio》：A multifunctional and ROS response CO-gas delivery platform for spinal cord regeneration
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本研究针对脊髓损伤（SCI）后神经炎症和缺氧微环境阻碍功能恢复的难题，开发了一种多功能一氧化碳递送平台COPH。该平台由CORM-401、肽树枝状聚合物纳米凝胶（PDNs）和透明质酸（HA）构成，能靶向微胶质细胞并在ROS刺激下释放CO。研究表明，COPH通过抑制NF-κB/p65通路促进M1向M2型微胶质细胞极化，通过Nrf2/HO-1通路缓解氧化应激，并通过调节血红蛋白-氧结合动力学改善局部缺氧，最终促进神经修复和运动功能恢复。该研究为气体疗法治疗神经创伤提供了新思路。
当脊髓受到严重损伤，一场悄无声息的"二次灾难"便在神经组织内部上演——炎症风暴席卷而来，氧供应严重不足，自由基大量堆积，这些病理变化共同构成了阻碍神经再生的顽固壁垒。尽管甲基强的松龙、神经营养因子和干细胞疗法等现有手段已被广泛探索，但或因疗效有限，或因递送效率低下，始终难以有效遏制这场继发性损伤的蔓延。近年来，气体信号分子一氧化碳（CO）展现出抗炎和改善缺氧的双重潜力，但如何实现其安全可控的靶向递送，仍是横亘在转化道路上的巨大挑战。
在《Materials Today Bio》期刊上发表的最新研究中，温州医科大学附属第一医院研究团队成功构建了一种多功能ROS响应性一氧化碳递送平台（COPH）。该平台巧妙整合了CORM-401作为CO供体，肽树枝状聚合物纳米凝胶（PDNs）作为载体，透明质酸（HA）作为微胶质细胞靶向配体，形成了一种能够精准靶向损伤部位并智能释放治疗性气体的纳米制剂。
为开展这项研究，研究人员运用了多项关键技术：通过化学交联和物理包封技术制备COPH纳米颗粒，利用动态光散射和透射电镜表征其理化性质；建立小鼠脊髓压迫损伤模型，通过鞘内注射方式进行给药；采用免疫荧光染色和Western blotting分析关键蛋白表达；通过Basso小鼠量表（BMS）评分、足迹分析和肌电图评估运动功能恢复；使用TMEM119 creERT转基因小鼠追踪微胶质细胞动态。
研究结果揭示了COPH的多重修复机制：
合成与表征证实COPH具有理想的纳米特性
研究人员通过将CORM-401包封于PDNs中，并通过静电吸附HA，成功制备出平均粒径为215±18 nm的COPH纳米颗粒。该制剂在活性氧（ROS）刺激下呈现浓度依赖性CO释放特性，在10 mM H2O2条件下可快速释放1.4 μmol CO，展现出良好的ROS响应性。
COPH展现良好生物相容性与ROS清除能力
体外实验表明，COPH在PC12和BV2细胞中均表现出优良的生物相容性，且能有效清除过量ROS。利用FL-CO-1荧光探针证实，COPH在LPS刺激的BV2细胞中可有效释放CO。小鼠体内实验显示，COPH能特异性靶向IBA-1阳性的微胶质细胞，且血液中碳氧血红蛋白（HbCO）水平短暂升高后恢复正常，证实了其安全性。
调控微胶质细胞M1/M2极化转换
在TMEM119 creERT转基因小鼠模型中，COPH处理显著提高了CD206+/CD86+微胶质细胞比例，促进抗炎M2表型极化。机制研究表明，COPH通过抑制NF-κB/p65通路磷酸化，降低IL-1β和CD86等促炎因子表达，从而改善炎症微环境。
有效缓解组织缺氧并促进血管修复
研究首次揭示COPH可通过CO与血红蛋白的竞争性结合，促进氧在损伤区域的释放。免疫荧光显示COPH组HIF-α表达显著降低，NeuN阳性神经元数量增加，表明缺氧状态得到改善。共培养实验进一步证实，COPH能缓解血细胞与神经元间的氧竞争，提高神经元氧利用率。
激活Nrf2/HO-1通路减轻氧化损伤
COPH处理显著提升Nrf2核转位和HO-1表达，增强SOD1和GPX4等抗氧化酶活性，同时降低4-HNE、COX2和NOX2等氧化应激标志物。这种抗氧化效应有效抑制了c-caspase3介导的神经元凋亡，减少Bax/Bcl-2比值，保护神经元存活。
促进神经再生与运动功能恢复
长期观察显示，COPH治疗促进NF200阳性轴突穿越胶质瘢痕，增加MAP-2和NeuN表达，改善神经元结构完整性。同时，COPH提高乙酰化微管蛋白（Ace-tubulin）与酪氨酸化微管蛋白（Tyr-tubulin）比值，增强微管稳定性。行为学测试证实，COPH组小鼠BMS评分显著改善，步态协调性增强，肌电图显示神经传导功能部分恢复。
这项研究的意义不仅在于开发了一种新型气体递送系统，更在于揭示了CO通过多靶点协同作用促进脊髓修复的机制。与传统疗法相比，COPH能够同时应对炎症、缺氧和氧化应激等多重病理环节，展现出综合治疗优势。虽然该平台在长期稳定性方面仍需优化，但无疑为气体分子在神经创伤治疗中的应用开辟了新途径，为未来临床转化奠定了坚实基础。
