综述：未定带新视角：从环路复杂性到疾病发病机制

《Neurobiology of Disease》：A fresh view of the zona incerta: From circuit complexity to disease pathogenesis

本综述系统梳理了未定带（ZI）这一古老间脑核团的研究进展，从解剖亚区、神经元多样性、广泛连接组到多功能整合角色（如感觉运动整合、情感编码、行为调控），提出跨感觉模态（疼痛/瘙痒）、情感（恐惧/焦虑）与行为（探索/摄食/捕猎）的统一框架，为ZI神经调控治疗帕金森病（PD）、慢性疼痛等难治性神经疾病提供新视角。

　　

摘要

未定带（ZI）作为间脑中的一个核团，以其神经化学多样性及与多个中枢神经系统区域的双向连接而成为重要的整合枢纽。本综述整合了ZI在结构组织、功能连接及疾病关联方面的当代证据，重点评估了其在多模态感觉整合和情感调节中的核心作用，旨在推动ZI介导的神经生理机制的转化研究。

1. 引言

ZI曾因显著的神经化学异质性和巨大的连接复杂性而被称为“无法确言之区域”。它位于底丘脑区背侧，是由小型神经元组成的灰质窄带，根据细胞结构和神经化学特征可分为吻侧（ZIr）、尾侧（ZIc）、背侧（ZId）和腹侧（ZIv）四个亚区。ZI作为多模态调节枢纽，通过与皮质、丘脑和脑干网络的广泛连接，整合感觉运动、边缘系统和稳态信息，参与精细调节伤害性体感信号、协调动机行为、调节情感状态和睡眠-觉醒周期。因此，ZI微环路的失调与一系列神经精神和神经系统疾病有关，但其核心机制和全部治疗潜力仍有待阐明。

2. ZI的解剖学细分和神经元多样性

ZI表现出显著的神经化学多样性。GABA能神经元是主要的神经元群，分布于所有四个ZI亚区，其中ZIv密度最高，约占神经元含量的80%。根据神经肽表达，这些GABA能神经元可大致分为表达小清蛋白（PV⁺）、生长抑素（SST⁺）或5-羟色胺受体3A（5-HT_3AR⁺）的亚型。谷氨酸能神经元也存在于所有亚区，主要集中于ZId，约占其神经元组成的40%。多巴胺能神经元主要位于ZIr和邻近的A13区。单细胞和空间转录组学等新技术揭示了ZI神经元更精细的分子亚型，如Pde11a⁺GABA能神经元亚群。这种分子异质性构成了ZI微环路功能多能性的基础。然而，物种间细胞结构差异、A13区多巴胺能神经元的解剖学分类争议以及跨物种变异仍是翻译 extrapolation 的重大障碍。

3. 未定带的连接

ZI与全脑多个区域存在广泛的双向连接。

3.1. 大脑皮层

ZI与额叶、扣带回、顶叶、枕叶等多个皮质区域存在广泛的相互连接。最显著的投射来自扣带回皮层1区，优先靶向ZI背侧和吻侧。体感输入主要来自初级体感区（SSp）。ZI也投射到多个皮质区域，包括初级体感皮层、初级视觉皮层、运动皮层和听觉/颞叶区域。

3.2. 皮层下结构

ZI与杏仁核、内侧隔核复合体、背侧苍白球结构等存在稳健的双向连接。

3.3. 丘脑

作为间脑结构，ZI与多个丘脑核团存在广泛的双向连接。通常，高阶丘脑核团（如联合核和板内核）从ZI接受的神经支配比一级核团（主要受皮层下传入驱动）更密集。ZI主要投射到丘脑网状核（TRN）、丘脑室旁核（PVT）和连结核（Re）等。

3.4. 下丘脑

ZI与下丘脑核团，如腹内侧核（VMH）和外侧区（LHA），存在双向连接。

3.5. 中脑

ZI与中脑结构存在相互投射。ZIv向上丘（SC）运动相关的深层和中间层提供密集输入，并具有清晰的拓扑组织。ZI与中脑网状核（MRN）、腹侧被盖区（VTA）、脚桥核（PPN）、黑质（SN）和红核（RN）也存在双向连接。ZIr向中脑导水管周围灰质（PAG）的投射源自不同的神经化学定义亚群。

3.6. 脑桥和延髓

ZI与脑桥网状核（PRN）、蓝斑（LC）相互连接，并接收来自背柱核、三叉神经感觉核和臂旁核等脑干核团的体感输入。

3.7. 小脑

目前对ZI与小脑之间解剖连接的认识主要局限于小脑深部核团中的间位核（IP）和齿状核。

4. ZI的多方面功能

4.1. 感觉处理

ZI接收来自多种感觉通路核团的密集输入，具备多感觉整合能力。ZI整合伤害性信息，急性伤害性刺激可激活ZI内的谷氨酸能、GABA能和多巴胺能神经元群体。激活ZI GABA能或谷氨酸能神经元均可有效缓解疼痛。ZI还通过特定的神经环路（如ZIv^PV+→ PO）参与瘙痒处理。

4.2. 运动控制

ZI GABA能神经元能强健地编码探索性和目标导向运动的发生。ZI与运动障碍的病理生理学有关，在帕金森病（PD）小鼠模型中，ZI内GABA⁺神经元数量显著减少，而ZIc谷氨酸能神经元则表现出过度激活。深部脑刺激（DBS）靶向ZIc能显著缓解PD等多种神经系统疾病的运动症状。

4.3. 行为调节

4.3.1. 探索行为

ZI，特别是ZI内侧（ZIm），在好奇心和新奇事物寻求中起关键作用。ZIm^Tac1+神经元介导的从前边缘皮层（PL）到外侧导水管周围灰质（lPAG）的环路调节好奇心和新奇事物寻求。ZI GABA能神经元投射到楔形核（CnF）也能塑造探索行为。在灵长类动物中，ZI神经元在新奇物体预期期间被优先激活。

4.3.2. 摄食

ZI整合来自多个感觉核团的输入，并投射到参与摄食行为的关键脑区。ZI GABA能神经元或ZI^GABA→ PVT^Glu通路的激活会诱导暴食样行为。中缝核5-羟色胺（5-HT）神经元通过作用于ZI→PVT突触前末梢的5-HT_1A受体和PVT神经元上的5-HT₇受体来调节摄食。ZI多巴胺能神经元也通过ZI^DA→ PVT通路在摄食调节中起关键作用。

4.3.3. 捕猎

ZI GABA能神经元强烈促进捕猎行为。这些神经元整合与猎物相关的多感觉线索，并投射到PAG以特异性诱导捕猎行为和动机。来自上丘（SC）到ZI的谷氨酸能投射是触发捕猎行为的专用环路。

4.3.4. 睡眠

ZI通过与下丘脑和脑干睡眠调节核团的密集连接调节睡眠-觉醒周期。ZI^Lhx6+GABA能神经元的激活或抑制可双向调节总睡眠时间。ZI内新发现的Pde11a⁺GABA能神经元亚群则促进从睡眠到觉醒的转换。

4.4. 情绪调节

4.4.1. 恐惧

ZI参与恐惧行为的多个方面。安全编码的前扣带回皮层（ACC）神经元选择性投射到ZI，ZI再通过GABA能投射抑制上丘（SC）。ZIr双向调节条件性恐惧中的防御反应。ZI到连结核（Re）的GABA能投射调节恐惧泛化。

4.4.2. 厌恶

ZI的沉默阻断了社会挫败应激诱导的社会性条件性位置厌恶和创伤后应激障碍（PTSD）样行为的发展。激活ZI TH⁺神经元到杏仁核基底内侧核（BMA）的投射可挽救应激引起的厌恶学习缺陷。

4.4.3. 焦虑和抑郁

化学遗传学激活ZI GABA能神经元可缓解由慢性束缚应激或持续性疼痛诱导的焦虑和抑郁表型。不同的ZI神经元亚群驱动特定的焦虑相关行为特征。

4.4.4. 动机

ZI在编码动机中起重要作用。光遗传学刺激ZI脑区会引发对激光刺激区域的位置偏好。激活ZI A13多巴胺能神经元能编码正性效价。

4.5. 自主神经控制

ZI通过广泛的上游和下游连接广泛参与内脏感觉和自主神经调节，在维持生理稳态中起重要作用。它可能作为渴觉信号整合节点，调节心血管活动（如通过投射到延髓头端腹外侧区RVLM），并参与胃肠功能的整合。

5. 结论与未来展望

ZI已从一个功能未知的神秘核团转变为感觉运动整合和行为控制的关键枢纽。其在感觉调制、运动协调、行为适应和情绪处理中的独特调节作用突出了其作为慢性疼痛、情绪障碍和运动功能障碍等多种疾病治疗靶点的潜力。然而，在破译其精确机制和将研究发现转化为临床实践方面仍然存在重大挑战。其广泛双向连接带来的功能收敛和发散性、神经元分子亚型标记的不完整性、物种间差异以及临床DBS技术的局限性，共同定义了未来研究充满挑战但至关重要的前沿领域。