《NeuroImage》：Organizational principles of the cerebral cortex predict symptoms progression in the Alzheimer’s disease spectrum
编辑推荐：
本研究针对阿尔茨海默病（AD）谱系中功能连接紊乱的早期标记物探索问题，通过整合功能梯度、图论和形态学指标，开展了默认模式网络（DMN）功能分散性（dispersion）与认知衰退关联的多模态研究。结果表明，DMN梯度分散性可有效预测基线及2年随访期的记忆表现，其与淀粉样蛋白（A）及tau蛋白负荷的交互作用呈现相反模式，并进一步发现基线分散性可预测未来tau积累与脑萎缩。该研究为AD早期诊断及疾病进展监测提供了新的神经影像学生物标志物。
随着全球人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）作为最常见的神经退行性疾病，给患者家庭和社会带来了沉重的负担。尽管在生物标志物（如淀粉样蛋白Aβ和磷酸化tau蛋白）的检测方面取得了进展，但如何早期、准确地预测疾病进展轨迹，仍是临床面临的巨大挑战。传统上，AD被认为是一种“连接紊乱综合征”（disconnectome syndrome），其典型特征之一是默认模式网络（Default Mode Network, DMN）的功能连接在疾病早期即出现显著破坏。然而，以往研究多局限于单一模态的脑影像指标，缺乏能够同时刻画功能、结构及分子病理多维交互作用的综合框架。
近年来，一种名为“功能梯度”（functional gradients）的分析方法为理解大脑皮层的宏观功能组织提供了新视角。该方法通过降维技术将复杂的脑功能连接模式映射到低维空间，从而提取出代表不同功能系统间过渡关系的主轴。例如，第一梯度通常反映从初级感觉区到跨模态区的功能分离，第二梯度体现体感运动区与视觉区的分化，而第三梯度则捕捉任务阳性网络与任务阴性网络（如DMN）的拮抗关系。在此基础之上，“分散性”（dispersion）这一指标被提出，用于量化特定脑区在梯度空间中相对于其所属功能网络整体模式的功能偏离程度。在AD背景下，DMN节点的功能分散性增高可能预示着网络内部协同性的丧失，但其与认知衰退、tau蛋白沉积及脑萎缩的具体关联机制尚不明确。
为此，来自意大利帕多瓦大学神经科学系的研究团队在《NeuroImage》上发表了一项创新性研究。该研究利用阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）数据库的279名参与者数据，首次系统探讨了DMN功能梯度分散性在AD谱系中对记忆能力下降的预测价值，并深入分析了其与淀粉样蛋白状态、tau负担、脑形态学改变及网络拓扑属性间的复杂关系。
关键技术方法上，研究者整合了多模态神经影像数据：基于静息态功能磁共振成像（fMRI）提取个体功能连接矩阵，采用BrainSpace工具箱计算前三个功能梯度，并通过Procrustes分析进行个体间对齐；进一步基于Schaefer 400脑区图谱，在DMN内计算每个脑区的梯度分散性（即其与DMN梯度中位值的欧氏距离）。同时，利用图论分析（基于Brain Connectivity Toolbox）获取节点强度（nodal strength）、参与系数（participation coefficient）和中介中心性（betweenness centrality）等网络拓扑指标。结构磁共振成像（MRI）数据则用于提取皮质厚度、脑回指数和沟深等形态学指标。所有统计分析均以淀粉样蛋白状态（A+/-）分层，纳入年龄、教育年限、MMSE评分、头动参数及区域tau负荷作为协变量，采用多元线性回归模型考察分散性对基线及2年随访期记忆表现（通过EMBIC-DCB量表评估）的预测作用，并进行FDR校正。
3.1. DMN分散性作为基线记忆表现的预测因子
结果显示，DMN平均分散性随临床严重程度增加而升高（HC < MCI < AD），且与MMSE评分呈负相关。重要的是，分散性与记忆表现的关系因淀粉样蛋白状态而异：在A+个体中，较高的分散性（尤其在左背内侧前额叶、左背外侧前额叶和左下顶叶）与较差的编码、提取和回忆能力相关；而在A-个体中，相同的分散性增高却与更好的记忆表现相关。值得注意的是，双侧颞中回（Middle Temporal Gyrus, MTG）在所有模型中均表现出与其他DMN区域相反的模式——在A+组，其较高的分散性反而与更好的记忆表现相关。
3.2. 基线DMN分散性与tau病理
在A+组，区域tau负荷与MMSE评分负相关，且年轻者tau沉积更高。回归分析发现，在tau负荷较高的脑区（如左MTG、双侧前扣带回），分散性与记忆表现的负向关联更强，表明tau沉积加剧了功能分散性的负面效应。然而，右下顶叶在tau负荷高时，其分散性增高反而与更好的回忆表现相关，提示该区域可能具有独特的代偿机制。
3.3. 基线分散性、拓扑结构与结构改变的关联
在A+个体中，功能分散性增高且预测记忆受损的脑区（如左背内侧前额叶、左背外侧前额叶）往往伴随较低的节点强度和较高的参与系数，意味着这些区域虽与DMN内部连接减弱，但与其他网络的连接多样性增加。结构上，这些区域在基线时形态学指标（如皮质厚度、脑回指数）相对保留，说明功能改变可能先于结构性萎缩。
3.4. DMN分散性对2年随访期记忆表现的预测
基线分散性可预测未来记忆衰退速度：在A+和A-个体中，低MMSE评分者若其DMN分散性较高，则2年后记忆衰退更快；但若基线tau负荷高（如左后扣带回/楔前叶在A+组、左MTG在A-组），较高的分散性反而与更缓慢的记忆下降相关。教育年限显示保护效应：高教育水平者从某些DMN区域（如左后扣带回、右背外侧前额叶）的分散性增高中获益，表现为更好的记忆维持。
3.5. 基线分散性值作为未来tau积累的预测因子
相关分析表明，基线时较高的分散性可预测2年后特定DMN区域（如A+组的右MTG、右后扣带回；A-组的左前扣带回、左楔前叶）的tau沉积加速，但结果未通过FDR校正。
3.6. 基线分散性值作为未来萎缩的预测因子
基线分散性与2年后脑结构变化相关：在A+和A-个体中，分散性增高普遍预测未来皮质厚度下降，但部分区域（如右额下回）的分散性增高与脑回指数增加相关，可能反映白质萎缩导致的皮质折叠改变。
研究结论与讨论部分强调，功能梯度分散性作为一个新型影像学生物标志物，能够灵敏地捕捉DMN在AD谱系中的功能解离过程。其与认知表现的关系高度依赖于淀粉样蛋白状态：在病理（A+）情况下，DMN整体功能分散性增高是网络协同性丧失的恶兆，但在tau沉积的“核心区域”（如颞叶），较高的分散性可能通过限制异常蛋白传播而发挥保护作用。此外，分散性对未来tau积累和脑萎缩的预测潜力提示其可作为疾病修饰治疗的时间窗监测指标。该研究的创新点在于将梯度分析、图论和形态学指标整合于ATN（Amyloid, Tau, Neurodegeneration）框架内，揭示了功能重组与病理扩散间的动态交互，为理解AD多尺度病理机制提供了新视角。未来需在独立队列中验证其普适性，并拓展至其他脑网络及共病神经退行性疾病中。
